二肽基肽酶-4抑制剂的进展、构效关系、临床疗效与安全性评价.docxVIP

二肽基肽酶-4抑制剂的进展、构效关系、临床疗效与安全性评价 2013年3月10日，由卫生部中国医院药物评估与分析杂志和武田药物有限公司联合举办的“糖尿病治疗药芽苗”专家圆桌会议在北京举行。会议的主题是由于二羟基丙烯酸酶-4抑制剂（peptidylpeptidylpeptidor，dpp-4，i）的进展、结构关系、临床疗效和安全性评估。会议由国内著名药理学家、首都医科大学金有豫教授主持, 来自在京主流医院的邢小平、李文慧、史丽敏、郭代红、李玉珍、王育琴、袁锁中、孙路路、吴久鸿、王丽霞、赵志刚、张石革、张相林、贡联兵、梅丹、刘丽宏等医药专家出席, 并聆听王汝龙、孙忠实、翟所迪三位教授所作的精彩报告, 与会专家对DPP-4抑制剂的作用机制、优势和疗效给予肯定, 对进一步临床应用寄以深切期望, 对其安全性尤其是对心血管、肝肾、皮肤过敏 (皮疹、荨麻疹、口唇部浮肿、咽喉肿大) 、诱发胰腺炎等潜在毒性和药物相互作用等存有忧虑, 相信伴随时间、大样本的随机对照试验 (RCT) 的研究进展, 期盼其造福于广大的患病人群, 对稳定控制血糖, 减少糖尿病所致的大、微血管等靶器官损伤带来丰厚的裨益。 1 glp-1及dpp-4抑制剂 DPP-4抑制剂是2型糖尿病治疗的新靶点, 是口服降糖药的一个重要的里程碑。 DPP-4的作用机制依赖于胰高血糖样肽-1 (GLP-1) 等肠促胰岛素的生理作用, 通过抑制GLP-1等快速降解、升高GLP-1的水平、并延长其半衰期, 从而促进β-细胞胰岛素的分泌和合成以及抑制α-细胞分泌胰高血糖素, 达到调节血糖的作用。 DPP-4是一种高特异性跨膜丝氨酸蛋白酶, 共有766个氨基酸组成, 是一种多功能的蛋白水解酶, 凡是在氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白或寡肽均可以从其氨基酸末端裂解出二肽, 并将其转化为无活性代谢产物。而GLP-1及其相关肠促胰岛素家族就属于其裂解的对象之一, 很容易被其水解而失去生理活性。 1.1 dpp-4添加剂的化学结构 已经上市的5个DPP-4抑制剂按骨架可分为拟肽类和非拟肽类或分为氨基酰类和尿嘧啶类见表1。 1.2 基类:氰基类、尿醛类 (1) 氨基酰类:氨基酰骨架中的氨基、参与了氢键和盐键 (离子键、盐桥) 的结合, 羰基参与了氢键的结合。氰基吡咯类:氰基可与丝氨酸的630上的羟基形成可逆的共价键结合, 但不具有有机化合物的永久性的共价键。 (2) 尿嘧啶类:尿嘧啶骨架中主要发挥π-π叠加作用;羰基参与氢键的结合, 而极性端的氨基哌啶上氨基参与了氢键和盐键的结合。 1.3 胞内dpp-4抑制剂 鉴于DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 广泛分布于细胞内, 对DPP-4之外的DPP-8等的抑制有可能产生不良反应包括脱发、腹泻、血小板计数减少、贫血、脾肿大、过敏等。因此, 一个DPP-4抑制剂应对DPP-4具有高度特异性和选择性, 否则有可能引起较多的不良反应和毒性。DPP-4抑制剂的选择性见表2。 1.4 dpp-4制剂给药方案 DPP-4抑制剂的给药方案见表3。 1.5 dpp-4抑制剂适用于肝和肾功能不全患者 DPP-4抑制剂在肝、肾功能不全患者中的使用见表4。 2 羟基化抑制剂—孙忠实:集高效、强效、长效三位优势为一体的DPP-4抑制剂 阿格列汀为日本武田 (Takeda) 公司研制的DPP-4抑制剂, 2011年5月和7月分别在日本、欧盟上市;另在2013年1月25日, 美国食品药品管理局 (FDA) 首例一次批准了3个DDP-4抑制剂用于糖尿病, 为阿格列汀 (nesina) 及固定剂量复方制剂———阿格列汀+吡格列酮 (oseni) 、阿格列汀+盐酸二甲双胍 (kazano) 。 阿格列汀为“质量源于设计”成功典型的新药, 利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物, 骨架结构中的喹唑酮可产生的活性DPP-4抑制剂极低浓度即会抑制CYP3A4和阻断h ERG通道, 同时保留黄嘌呤骨架中与Tyr631骨架中NH的强氢键, 与Tyr547的叠加作用, 并进一步提供有利药效基团接近S1口袋和Glu205/Glu206二联体:C2位引入氨基哌啶, 与Glu205/Glu206形成盐桥, N3位引入氰基苄基, 很好地占据S1口袋, 与Arg125相互作用, 最后换用尿嘧啶为母核, 简化分子的同时保留了黄嘌呤类系列DPP4抑制剂的特点。卤代反应生成氟衍生物, 延长血浆半衰期达到21.4 h, PK的改善实现低nmol的结合亲和力, IC5010 n M即可抑制DPP-4;安全性改善浓度达到30μM也不会抑制CYP450, 也不会阻断h ERG通道。 2.1 dpp-4活性成分的检测 DPP-4抑制剂的研发主要集中于三大攻关核心:需具有较强的