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阿格列汀的合成 阿格列汀也被称为磺酸阿格列汀，其化学名称为（r）-2-胡苯亚甲基氧化物-3-甲基氧化物-2，4-二氧代比-3，4-二羟基吡啶-1（2h）-硝基磺酸。这是日本拿达公司开发的二羟色胺酶诱导剂（dpp-iv），主要用于治疗iii级糖尿病。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准, 于2013年1月获美国FDA批准上市, 2013年11月获准在中国上市, 是一种新型糖尿病用药〔1~3〕。3-甲基-6-氯尿嘧啶是合成阿格列汀的关键起始原料, 在碱性条件下, 3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-溴苄腈发生烷基化反应, 继而与 (R) -3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应, 最后经苯甲酸成盐而制得苯甲酸阿格列汀〔4〕。 文献 〔5〕采用丙二酸二乙酯与N-甲基脲为原料, 经过环合和卤代两步反应得到3-甲基-6-氯尿嘧啶, 但该方法原子经济性差, 收率较低。现根据文献 〔6〕, 采用丙二酸和N-甲基脲为原料, 先环合得到1-甲基嘧啶-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -三酮, 再与三氯氧磷反应得到了目标产物3-甲基-6-氯尿嘧啶。该路线原子经济性较好, 收率较高, 反应条件较为温和, 是一条合适的工业化合成路线。 3-甲基-6-氯尿嘧啶的合成路线如图1所示: 1 数字熔点仪 仪器与试剂:安捷伦液相色谱仪Agilent 1200, 上海物光数字熔点仪WRS-1B, Bruker-400MHz型核磁共振仪 (d6-DMSO, TMS为内标) ;丙二酸、N-甲基脲为工业品, 实验中其他所用试剂均为分析纯。 1.11 结晶性固体的制备 将丙二酸 (52g, 0.5mol) , N-甲基脲 (32g, 0.43mol) 加入到120g醋酸中, 升温至70℃, 慢慢滴加醋酐 (90g, 0.88mol) , 滴毕, 反应混合物在90℃搅拌3h, 然后冷至室温, 减压蒸除溶剂, 残余物加入180g乙醇, 析出黄色固体, 粗品用乙醇重结晶, 干燥, 得到49.7g结晶性固体, 收率81.3%, mp:130~131℃。 1.23 目标产物的合成 将1-甲基嘧啶-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -三酮 (49.7g, 0.35mol) 加入到557g三氯氧磷中, 冷却至0℃, 慢慢滴加9.5g水, 滴毕, 反应混合物加热到80℃, 反应5h, 得到棕色溶液, 冷却, 减压蒸除未反应完的三氯氧磷, 残余物加入甲醇, 析出固体, 过滤, 滤饼用乙醇重结晶, 干燥得到目标产物42.5g, 收率75.6%, mp:280~282℃, 纯度98.5% (HPLC归一化法) 。 2 结果与讨论 2.13 结构的确认s,1h 3-甲基-6-氯尿嘧啶的核磁氢谱数据如下:1 HNMR (400MHz, DMSO-d6) , δ:3.10 (s, 3H) , 5.88 (s, 1H) , 12.34 (br, 1H) , 结构得到确认。 采用高效液相色谱法, 色谱柱为Kromasil C18, 流动相为0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液 (pH3.0) -乙腈 (65∶35) , 流速为1.0mL/min, 检测波长224nm, 进样量20μL。 2.3 缓滴加及慢滴加 环合反应为无水条件, 烧瓶及冷凝管等需确保无水, 醋酐应缓慢滴加;卤代反应中水要慢慢滴加到含有三氯氧磷的物料中, 这样反应会比较平缓, 如果滴加较快或者滴加顺序弄反, 会发生冲料甚至爆炸的危险, 因此应严格控制反应条件。 3 -甲基-6-氯尿国际酯化反应 采用丙二酸和N-甲基脲为原料, 先环合得到1-甲基嘧啶-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -三酮, 再与三氯氧磷反应得到3-甲基-6-氯尿嘧啶, 总收率为61.5%。该方法原子经济性较好, 收率较高, 反应条件较为温和, 是一条合适的工业化合成路线。 2.23 -6-氯仿-吡啶hplc纯度分析