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贝诺酯的合成工艺研究 苯乙烯，也被称为苯乙烯、镇炎痛和解热剂。化学名称：2-羟色胺对乙酰胺和苯乙烯的化学结构方式如下。 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药, 环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用, 又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道, 因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激, 克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 1 合成工艺方法 1.1 路线1 1.1.1 杨树脂酸乙酰氯的制备 1.1.2 贝诺酸制备 1.2 以水为原料的路线二:dmf法制备乙酰水杨酰氯,a根据催化剂 1.2.1 乙酰水杨酰氯的制备 1.2.3 两路线分析 综合分析以上两路线, 可知路线一酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降;若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。路线二在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间, 收率高。综合以上优势, 我们选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。 2 实验部分 2.1 仪器和检测方法 JJ-1型精密定时电动搅拌器, 江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司;98-1-B型电子调温电热套, 天津市泰斯特仪器有限公司;SHB-Ⅲ型循环水多用真空泵, 郑州长城科工贸有限公司;XT-4双目显微熔点测定仪, 北京泰克仪器有限公司。乙酰水杨酸, 沈阳新光化工厂;氯化亚砜 (AR) , 天津市化学试剂一厂;N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) (AR) , 沈阳市试剂三厂;扑热息痛 东北制药总厂;95%乙醇 (AR) , 哈尔滨市新达化工厂;其它试剂均为化学纯。 2.2 合成工艺 2.2.1 乙酰水杨酰氯的合成 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100 mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g, 在0～5 ℃下滴加氯化亚砜5 mL和DMF 5 mL, 缓缓加热至70 ℃, 反应约2 h, 减压除去过量的氯化亚砜, 冷却, 得淡黄色的乙酰水杨酰氯。 2.2.2 贝诺酯的合成 在装有滴液漏斗、搅拌的100 mL三颈瓶中, 加入扑热息痛9 g, 加水50 mL, 在0～5 ℃搅拌下缓缓加入5%氢氧化钠水溶液50 mL, 使扑热息痛全部溶解。加入5% 相转移催化剂PEG1000, 滴加上步制得乙酰水杨酰氯, 维持pH值为9～10, 20～25 ℃搅拌反应1 h。反应完毕, 抽滤, 冷水洗至中性, 得白色贝诺酯粗品。粗品以95%的乙醇重结晶, 干燥得白色结晶。测熔点175～177 ℃。 3 dmf/pa催化合成乙酰水杨酰氯 (1) 通过对所设计的两条合成路线的研究, 本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。该路线具有以下优点:在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且产品纯度高。酯化一步加入PEG1000作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。 (2) 氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。 (3) 酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 4 dmf作催化剂 综上所述, 生产贝诺酯较理想的反应条件是, 在合成乙酰水杨酰氯时以DMF作催化剂, 在70 ℃温度下制得。酯化一步加入PEG1000作为相转移催化剂, 可得到高质量和高收率的贝诺酯, 改进后的工艺收率达92%, 更便于工业化生产。