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羟丙基--环糊精在眼用制剂中的应用 一般来说，服用单一药物的生物利用率只有1%10%，因此主要问题是如何提高药物的生物利用率。造成眼部给药生物利用度低的主要原因是药物难透过角膜屏障和角膜前的流失。对角膜屏障,通常认为药物的脂溶性越强,其角膜透过率也越大。但对脂溶性药物,其水溶性、稳定性及分子大小等也影响其角膜透过率。造成角膜前流失的主要原因是药物的溢出、经鼻泪管途径的流失、非角膜吸收及药物刺激性导致的流泪冲刷。 环糊精(cyclodextrin,CD)用于眼部给药始于20世纪90年代初期。将CD用于眼用制剂的初始目的是为了提高脂溶性药物的溶解度,但同时也发现用CD包合可以减少药物的刺激性,且可增强药物的角膜透过率,提高生物利用度。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl beta cyclodextrin,HP-β-CD)属β-CD的羟烷基化衍生物,系由其分子中葡萄糖残基上3个羟基的氢原子被羟丙基所取代而形成,见图1。大量的动物实验及人体试验表明,眼部组织对HP-β-CD具有很好的耐受性,其浓度甚至可以达到45%。现就近年国内外有关HP-β-CD在提高药物的溶解性、稳定性、角膜透过性及减少药物眼部刺激性等方面的研究进展作一综述。 1 hp--cd对药物的溶解度 在CD的圆锥形体腔中,由于分子中的葡萄糖残基上的羟基主要分布在腔的外围,糖苷键氧原子位于腔体中部,所以腔内疏水,腔外亲水。在水溶液中,CD亲脂腔体中的水分子形成氢键的倾向得不到满足而比溶液中的水分子具有更高热焓,高热焓的水分子具有降低体系能量的驱动力,所以,亲脂性药物整个分子或亲脂结构能通过置换CD腔体内的水分子与其形成包合物,再利用CD腔外亲水性,而使其溶解度增加。HP-β-CD通过对β-CD的羟丙基化,破坏其分子内氢键,使本身水溶性显著提高,从而更加显著提高难溶性药物的溶解度。Wang等采用相溶解度法分别考察了HP-β-CD对双硫仑和二乙基二硫代氨基甲酸锌的溶解度,发现二者的相溶解曲线均符合AL型,表观稳定参数分别为1 772和3 453 L·mol-1,当HP-β-CD浓度为22%时,二乙基二硫代氨基甲酸锌的溶解度增加了8 5 0倍。Tirucherai等发现HP-β-CD的浓度与各种更昔洛韦前体药物的溶解度呈线性关系,10%的HP-β-CD使更昔洛韦前体药物的溶解度增加1.7～7.3倍,而更昔洛韦溶解度未增加,表明更昔洛韦未被HP-β-CD包合。Cappello等研究表明在pH值7.4和25℃时,托吡卡胺的溶解度与HP-β-CD浓度成正比,相溶解度曲线为AL型,聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素)的加入对溶解度没有影响。在120℃加热20 min的情况下,HP-β-CD的增溶作用未受影响,但加入上述聚合物后,0.25%的聚乙烯吡咯烷酮使溶解度减小,而0.1%的羟丙基甲基纤维素和0.25%的羧甲基纤维素使溶解度增加,推测后两者与HP-β-CD包合物形成了络合物。 2 更加强药物稳定性 滴眼液是使用最普遍的眼用剂型,但滴眼液中存在水解、光解、氧化、离体异构、消旋化及酶解等作用,使药物降解,稳定性降低。如果用HP-β-CD包合后,药物分子进入其内部空腔中,可以形成所谓的“分子胶囊”,而防止药物的降解。药物用HP-β-CD包合后,稳定性大小取决于包合度及包合物中药物的降解率。包合度增加及包合物中药物的降解率减小,将使药物的稳定性增强。Kim等分别比较了重组人表皮生长因子(rhEGF)与HP-β-CD以1:4,1:10和1:20(物质的量比)包合后置于4℃下6个月的稳定性。结果显示,3种包合物的稳定性均增加,1:20的rhEGF/HP-β-CD包合物的稳定性最好。Tirucherai等考察了在34℃,pH值7.4的等渗磷酸盐缓冲液中HP-β-CD(5%和10%)对更昔洛韦前体药物化学稳定性的影响。结果显示,除更昔洛韦单乙酸盐外,其他前体药物的降解速率常数都减小,且包合比越大,降解速率常数减小得越多。同时还考察了HP-β-CD(5%,10%和20%)是否可以降低角膜中膜结合酶(乙酰和丁酰胆碱酯酶)对更昔洛韦前体药物的酶解作用。结果显示,3种浓度的HP-β-CD均能使酶解速率常数减小,且成浓度依赖关系。醋酸地塞米松在25℃,pH值为7的磷酸盐缓冲液中的水解属于假一级动力学,加入HP-β-CD后,降解率减小,但反应级数不变。 3 与hp--cd包合物的阿克氏原螯虾有关 眼部给药的药物分子必须具有一定程度的亲水性以透过眼表的由泪眼和亲水性的黏蛋白组成的水性液层,同时,又具有一定的脂溶性以透过偏脂溶性的生物膜(角膜、结膜等)进入眼组织。目前,对HP-β-CD增加药物角膜渗透性的机制主要有2种不同的认识:①认为HP-β-CD通过破坏角膜细胞膜,或者通过渗透