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基于前药策略的抗肿瘤药物研究进展 1 src抗凝剂类化合物 酪氨酸激酶（tk）可诱导蛋白质酪氨酸残基的特定磷酸化。高度同源的src酪氨酸激酶序列参与了一些细胞内信号轴的传输路径，尤其是在一些人的肿瘤细胞中。因此, Src酪氨酸激酶是开发抗癌药物的有效作用靶标。另外, Src涉及内皮细胞上血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 信号转导, 意味着针对Src酪氨酸激酶可能产生抗血管生成作用, Src抑制剂也可防止由中风引起的脑损伤和治疗骨质疏松症。 Wyeth-Ayerst研究所的Boschelli等对Src活性强抑制剂4-苯基氨基-3-喹啉腈类化合物进行了结构优化, 以已有的酶抑制剂4-[ (2, 4-二氯苯基) 氨基]-6, 7-二甲氧基-3-喹啉腈 (化合物1, IC50=30 nmol·L-1) 为出发点, 通过SAR分析研究, 对这个先导化合物进行几轮结构修饰后所得目标化合物 (2) 的IC50值为1.2 nmol·L-1。在抑制Src依赖性细胞增殖试验中, IC50值为100 nmol·L-1, 对Src的选择性远高于非Src家族的激酶。运用Src改变的纤维原细胞的异种移植模型, 对化合物 (2) 进行活性评价表明, 在移植肿瘤3 d的模型上, 每天2次, 一次25 mg·kg-1, 使用化合物 (2) 10 d后, 测得T∶C为25%, 表明化合物 (2) 在体内具有明显抑制Src的生物活性。 2 养成纤维前药 多柔比星具有广谱抗肿瘤活性, 治疗乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌等实体瘤作用明显。为了克服剂量限制副作用及耐药性, 进行了大量研究工作, 通过更特异性的给药途径将细胞毒输送到肿瘤细胞, 同时使正常细胞受影响较小。 Catholiquede de Louvain大学Fernandez等和Corixa公司报道了应用新的细胞外肿瘤激活多柔比星前药的策略, 避免了静注时引起急性毒性反应。这种方法是基于已有的前药N- (β-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰) -多柔比星进行的, 这种前药在血液中是稳定的, 只有被肿瘤细胞释放的蛋白酶激活后才能进入细胞内。在两组乳腺癌异种移植模型上, 使用N- (β-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰) -多柔比星与单独使用多柔比星相比较, 毒性减小, 药效提高。然而, 此模型中静注前药易产生急性毒性反应, 主要是由于生理pH状态下, 在水溶液中正电荷与一些负电荷大量聚集结合造成的。目前发现, 即使静注N端以琥珀酰亚胺基封闭的带负电的多柔比星衍生物 (3) 的剂量是多柔比星LD50的10倍量时, 都不会产生急性毒性反应, 并且新衍生物在体内也具有活性。 最近有关多柔比星前药研究的另一项报道是, Garsky等设计合成了一种可被丝氨酸蛋白酶和前列腺特异性抗原 (PSA) 特异性水解的多柔比星-肽共轭物。研究发现, 血清中PSA的含量与一系列恶性前列腺癌细胞密切相关, 此外, 分泌进入循环系统的PSA无酶活性。前列腺中的PSA可分解前药, 从而导致多柔比星在肿瘤部位局部浓度聚集, 而避免全身受细胞毒药物的影响, 多柔比星-肽共轭物可能成为分泌PSA的肿瘤细胞的靶向性前药, 由此合成的化合物 (4) 是一个非常有前途的候选化合物, 它对前列腺PSA分泌的LNCap细胞比非PSA分泌的DOPRO细胞有高达20倍的选择性抑制活性。同时使用人源性LNCap前列腺癌细胞进行裸鼠异种移植研究发现, 化合物 (4) 在低于最大耐受剂量时, 可引起PSA含量降低95%, 肿瘤的重量降低87%。 3 氟代2-苯基-4-羟基羟基类化合物 在细胞复制期间, 微管和有丝分裂中纺锤体的形成是关键步骤, 最近几年, 微管已成为发展新型抗癌药的重要亚细胞靶标, 这方面人们比较熟悉的药物有长春碱、紫杉醇、秋水仙碱等。北卡罗来纳州立大学和国立癌症研究所 (NCI) 的Xia等对新型抗有丝分裂抗肿瘤药2-苯基-4-喹诺酮进行了相关研究, 合成了一系列氟代2-苯基-4-喹诺酮类化合物, 并对其进行抗癌活性评价。应用NCI的60例人肿瘤细胞体外评价这些化合物, 发现细胞毒性和抑制微管聚集有很好的相关性。在所评价的新化合物中, 2′-氟代-6-吡咯基-2-苯基-4-喹诺酮 (化合物5) 对抑制肾和黑素瘤肿瘤细胞的细胞毒性最强, 化合物 (5) 抑制微管聚集活性强度与天然的抗肿瘤药秋水仙碱、足叶毒素和风车子抑碱 (combretastatin) A-4相当。 4 cdc25s在耐药中的作用 丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的可逆性蛋白磷酸化是一种普遍涉及细胞信号转导和生成的细胞内过程, 由蛋白激酶与磷酸化酶之间的动态平衡来控制。目前丝氨酸、苏氨酸磷酸化酶的天然产物抑制剂是已知的, 但尚没有作用强而选择性好的蛋白酪氨酸磷酸化酶抑制