pH响应性可降解聚(醚酯-氨酯)的制备及在药物缓释领域的应用.docxVIP

? ? pH响应性可降解聚(醚酯-氨酯)的制备及在药物缓释领域的应用 ? ? 张冬梅, 张 娜，纪晨旭, 赵海云, 张丹丹, 刘文坤 （1.山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心，山东济南 250101；2.山东羽时生物科技有限公司，山东济南 250014；3.济南康桥医药科技有限公司，山东济南 250100） 随着医疗技术的进步和发展，关于生物医疗高分子材料的研究受到研究人员的广泛关注[1]。理想的生物医用材料应当具备良好的生物相容性、降解无毒以及易加工成型等性能。这其中，生物可降解聚氨酯在组织支架、外科手术、药物释放载体等生物医疗领域表现出巨大的优势[2-5]。此外，聚氨酯的力学性能优异且易于改性，在其分子结构中引入特殊的功能基团可赋予其额外的物理化学性质[6,7]。 作为药物载体，传统的医用材料多为将药物包裹于材料内部，由于药物与材料之间的作用力有限，这类载药体系往往缺乏靶向作用，在正常生理环境中易出现治疗药物不可控扩散，导致漏释或早释现象，从而引发中毒等不良后果[8]。为了解决这一问题，环境响应型医用材料逐渐受到人们的重视。常见的环境响应材料主要包括有因pH[9]、温度[10]、磁场[11]和光照[12]等条件的变化而引起自身物理化学性质变化的材料。因此，可通过将特定响应基团引入到医疗材料的分子结构中来制备环境响应型生物医用材料。众所周知，人体各组织部位的生理pH 值存在显著差异，特别是肿瘤细胞（pH=4～6）要明显低于正常细胞（pH=7.4），因此，可通过pH 响应材料负载治疗药物以实现对病变部位的靶向释放[13-15]，因此pH 响应材料的设计和制备就成为该领域的研究热点。 本文设计和制备了一种具有pH 响应的可降解聚氨酯材料。首先合成了含吡啶的二醇化合物(PyDH)，然后通过简单的缩聚方法将其引入到聚氨酯中，制备了侧链含吡啶基团的聚(醚酯-氨酯)（PEEU-Py）。对PyDH 和PEEU-Py 的化学结构和理化性能进行了表征和研究。针对其在靶向给药方面的潜在应用，详细研究了PEEU-Py 膜材料的pH敏感溶胀性能和药物释放行为与介质pH 值的关系。并且对材料的细胞毒性进行了测试，进一步对材料作为药物缓释材料做出生物学评价。 1 实验部分 1.1 原料与试剂 聚 乙 二 醇(PEG，Mn=2000)、ε-己 内 酯(ε-CL，99%): Sigma-Aldrich 试剂，使用前均80 ℃真空除水2 h；二月桂酸二丁基锡(DBTDL，95%)、二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI，98%)、4-乙烯基吡啶(VP，96%)、3-巯基-1,2 丙二醇(TG，97%):阿拉丁试剂有限公司；N,N-二异丙基乙胺(DIPA，99%): 百灵威科技有限公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：分析纯，天津科密欧试剂有限公司，使用前加CaH2回流后重蒸。 1.2 PEEU-Py 膜的制备 1.2.1 PyDH 的制备：通过巯基与烯烃的点击化学反应制备了PyDH，如Fig.1(a)所示，将VP (5.26 g,0.05 mol)和TG (5.41 g,0.05 mol)溶于10 mL DMF，加入反应瓶中搅拌均匀，再加入DIPA (0.13 g，1.0 mmol)，干燥氩气保护下室温反应5 h。经大量冰乙醚沉降，重复3 次后通过旋转蒸发仪除去乙醚，得淡黄色黏稠液体，产率为94.2%。 1.2.2 聚酯醚PECL 的制备：如Fig.1(b)所示，取除水后的PEG (20 g, 0.010 mol)和ε-CL (20 g, 0.175 mol)于三口瓶中，加入质量分数0.3%的DBTDL 催化剂，在氩气保护下，升温至140 ℃反应20 h。反应后将产物溶于少量氯仿，经6～8 倍冰乙醚沉降、抽滤，此过程重复3 次，常温真空干燥至恒量得到PECL，产率为92.6%。GPC (THF)：Mn=3940,MWD=1.12。 1.2.3 聚氨酯PEEU-Py 的制备：反应方程式如Fig.1(c)所示，投料比例按照Tab.1 进行。将一定量的PECL 和PyDH 溶于5 mL DMF 溶液后加入到装有机械搅拌装置的三口瓶中，再加入MDI 的DMF 溶液(0.25 g/mL)和0.03g 催化剂DBTDL，搅拌均匀后，在氩气保护下，80 ℃油浴反应，至红外检测—NCO 吸收峰(2250～2280 cm-1)完全消失。反应过程中若体系变黏，加少量DMF 稀释，约3 h。反应结束后用DMF 稀释至0.25 g/mL，经8 倍冰乙醚沉降，抽滤，常温下真空干燥至恒量得到聚氨酯PEEU-Py。根据PECL 与PyDH 的摩尔比将产物分别命名为PEEUPy-1/2，PEEU-Py-1/4，PEEU-