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halsed与fish在肿瘤治疗中的两次跳跃 如果对正常细胞和肿瘤细胞没有选择性，药物的副反应将限制治疗强度和频率。化疗不仅损害心、肝、肺、肾、骨髓等重要器官的功能,而且破坏免疫系统,导致机体对肿瘤的自我保护屏障丧失。此外,化疗加剧肿瘤细胞基因组的不稳定性,肿瘤细胞对化疗药物迅速产生适应性,因此,化疗的毒副反应和肿瘤的耐药性使大多数肿瘤患者的治疗难以为继。与之相反,分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路,具有高选择性、低毒性和高治疗指数,可以长期用药,从而有可能使恶性肿瘤转化为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。 从1997年单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)和利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤开始,分子靶向治疗的历史不过十余年时间。至今,已有十余种分子靶向药物被批准用于实体瘤治疗,另有数种分子靶向药物用于血液肿瘤。患者生存时间是衡量药物疗效的金标准。分子靶向治疗的价值体现在两方面,一方面,通过诱导肿瘤细胞分化或联合传统手术、放疗、化疗等治疗措施,分子靶向药物提高肿瘤患者的5年生存率,使更多患者被治愈,这一类药物如反式维甲酸(急性早幼粒细胞性白血病)、曲妥珠单抗(乳腺癌)、利妥昔单抗(淋巴瘤)和伊马替尼(胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病)等;另一方面,分子靶向治疗通过延缓肿瘤进展,在提高生活质量的同时延长患者的生存时间。这一类药物如埃罗替尼(非小细胞肺癌、胰腺癌)、吉非替尼(非小细胞肺癌)、Temsirolimus(肾癌)、贝伐单抗(结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌)、西妥昔单抗(结直肠癌、头颈部鳞癌)、拉帕替尼(乳腺癌)和索那非尼(肾癌)、舒尼替尼(肾癌、胃肠间质瘤)、恩度(非小细胞肺癌)和硼替佐米(多发性骨髓瘤)等。随着研发的深入,分子靶向治疗的临床价值,在不断地被充实和拓展。 2 对分子4的局部影响 2.1 分化诱导治疗中统一标准的应用 肿瘤细胞与正常细胞相比,一个重要的生物学特征就是低分化,因此,肿瘤又被看成是一种分化障碍或是去分化的疾病。分化诱导的特点在于不杀伤正常细胞,而是通过诱导恶性肿瘤细胞重新分化,改变其恶性生物行为,停止恶性增生,成为正常或接近正常的细胞,最终使恶性肿瘤得以缓解,甚至治愈。相对于传统的基于“肿瘤细胞不可逆转”观念而采取的手术、化疗和放疗等治疗手段,分化诱导为恶性肿瘤的治疗开辟了一条崭新的途径,代表药物是反式维甲酸。自1980年以来,我国医学科学家王振义院士、陈竺院士等应用“大禹治水”的东方哲学思想成功地应用维甲酸(RA)将肿瘤细胞分化诱导为正常造血细胞,成为肿瘤分化诱导治疗的里程碑和肿瘤靶向治疗的典范。在对RA和RA类物质预防和治疗肿瘤的作用及机理进行了深入研究的基础上,应用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL),最新资料显示完全缓解率已达87%~92%,展示了其在肿瘤治疗方面很好的应用前景,开辟了一条全新的治疗白血病的道路。APL是第一种因针对肿瘤特异性生物学行为治疗而治愈的人类恶性肿瘤,95%以上APL患者具有特征性的非随机染色体t(15;17)。该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与17号染色体上的维甲酸受体α(RAR-α)基因发生融合,表达PML-RAR融合蛋白,是APL发病及分化阻滞的关键机制,全反式维甲酸能针对该靶点,解除PML-RAR的分化阻滞效应,促进白血病细胞向正常分化。 2.2 伊马替尼的历史地位 癌基因异常活化是肿瘤发展的主要推进器,降低推进器的功率将延缓肿瘤进展。慢性粒细胞性白血病(CML)以表达费城染色体(Ph+)为特征,90%以上的病例均具有CML的标记染色体———Ph+染色体,分子生物学基础则是9号染色体的abl与22条号染色体的bcr基因易位,形成bcr/abl融合基因,表达bcr-abl融合蛋白――酪氨酸激酶。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,对bcr/abl融合基因产生的酪氨酸激酶具有选择性抑制作用,是人类第一个酪氨酸激酶抑制剂,对CML有相当好的疗效,对初发Ph+ALL的CR率可达到95%。伊马替尼的历史地位在于验证了“癌基因”假说的正确性。在此策略指导下已发展出针对多种受体酪氨酸激酶抑制剂,包括EGFR、Her2、PDGFR等的抑制剂,其中,Her2特异性抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)是又一佼佼者,再次证明“癌基因”在实体肿瘤的发生、发展中也是非常重要的。Her2/neu(erb-B-2)表达于20%~30%的转移性乳腺癌,其预后较差。曲妥珠单抗与受体结合后阻断相应受体酪氨酸激酶信号,抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成,增加肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性。此外,抗体依赖性细胞毒效应(ADCC)可能也是曲妥珠单抗的作用机制之一。 曲妥珠单抗单药或联合化疗均能显著抑制Her2高表达(+