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中药组分配置方案的配伍规律及作用机理研究 处方是中医学应用的基本形式。该配方通过药物的结合提高了临床疗效，并在几千年来对人类健康发挥了积极作用。但传统方剂的中药配伍停留在饮片层次,成分复杂,质量难以控制,疗效机理难以说明。作为防治疾病的内源性或外源性的药物,不论其组成是简单还是复杂都必须朝着质量可控、安全有效、机理清楚的基本要求发展。因此,采用现代科学手段诠释新的方剂配伍理论,在提高临床疗效的同时,提高中药产品科技含量及内在质量,有重大理论意义及临床价值。 1 分散分配理论的基础和形式方法 1.1 剂配伍理论与原则 组分配伍模式是以中医学理论为基础,以系统科学思想为指导。从临床出发,遵循传统方剂配伍理论与原则,保持新模式配伍方剂的中医特色,通过严谨规划,针对有限适应证,降低方剂研究的难度。其作用机理基于方剂的潜能及其整合,与西药的对抗补充不同。方剂治病,融合了调节、对抗补充,启动自组织、自平稳的整体功能,求得和谐自然的整合效应。 1.2 可能且具有较强的临床适应证明 安全、有效并具有特定功能主治是组分配伍模式所追求的主要目标。《方剂关键科学问题的基础研究》的研究工作已经初步证明这一目标是可能达到的。包括:①能够按中医辨证用药;②具有较高的安全性;③临床适应证明确且针对性好;④物质基础及作用原理相对清楚;⑤质量稳定可控,能够产业化推广。 1.3 标准组成和组成的原则和方法 1.3.1 药物组成筛选方法 在确定适应证的条件下,针对特定的病证结合证候,以明确的关键病理环节为药效目标,以整体、器官、组织、细胞及分子模型为筛选模型,以现代病理学指标为主要依据,采用均匀设计、正交设计等试验设计方法,根据设计方案,采用计算机辅助有效组分发现法、药效功能筛选法等方法,发现或确定主要组分,剔除有毒组分,明确药物君臣佐使配伍关系。 1.3.2 剂量比例不同时也要注意使用不同的药物组成 几千年的中医临床及研究认识到复方药物组成相同但因剂量/或比例不同时疗效迥异,这是由于复方具有非线性特征所致。因此,即使是相同的药物组成,在治疗目的不同时也要采取不同的剂量比例。由于用单一的病理指标难以表达方剂的作用,因此研究中采用多指标,在文献及理论的基础上,提出合理实验设计,通过非线性建模-多目标优化方法解决组分配比关系,通过实验设计-非线性建模-多目标优化3个相关联的环节,共同实现复方剂量配比的非线性多目标优化。 1.4 组件配置模式的实现形式 1.4.1 中药分组配伍规律 临床应用的经验效方不少,可归属于对病效方、对症效方、对证效方、病证结合特定证候效方几类。将其开发成符合现代用药习惯、具有时代特征的中药新药是当前学术及市场的迫切需求。针对临床有效方剂,通过组分研究,以病证结合为基础,针对关键病理环节与作用途径,优化方剂中不同组分配伍配比关系,强化主效应,减轻或避免副效应,形成针对特定病证结合证候的中药组分配伍方剂,实现从饮片配伍向组分配伍的发展。而中医方剂配伍理论与方法的深化也是名优中成药深度开发的重要方法。 1.4.2 标准组分配伍论 以积累单味药研究资料为基础,明确中药不同化学类别组分的药理作用及对证候的影响,针对特定的病证结合证候,依据方剂配伍理论与原则方法进行标准组分配伍可以形成新药,此类新药能加强其针对病理环节/靶位的作用,相关靶位的疗效也会因此而加强,但所针对的证候与传统理论的关系相还需要进一步研究。此类组分配伍方剂,可以从对病出发,亦可从对症或对证出发。 1.4.3 分组成分配不清的情况 中药有“天然组合化学库”之称,从组分的角度来看,每味中药就是一个复方,其中的组分比例是相对固定的,将其中的组分调整,药物的作用即出现变化,提取单味药的组分并通过对组分的配伍关系进行调整,可能从中发现新药。国外有许多植物不以标准提取物为基础进行的研究开发,因而其产品不能体现辨证论治。 1.5 临床研究对方证对应的作用 组分配伍的方剂仍然是以多组分,多靶点、整体综合调节作为其作用方式。其整体综合调节体现在:①方剂的作用不仅与药物组成有关。而且与机体的状况有关,以血府逐瘀汤及生脉饮分别干预气滞血瘀及气阴两虚型冠心病心绞痛63例,通过随机双盲研究证实,中医方剂的疗效与证候有关,方证对应时疗效明显优于方证不对应;以随机双盲的方法进行的血府逐瘀汤干预冠心病心绞痛的拆方临床研究,共纳入126冠心病心绞痛患者,结果提示方剂的疗效不仅取决治疗,还要求方药与理法一致。2项随机双盲的临床研究提示方剂的疗效不仅取决于方药,更取决于理法方药一致。左金丸干预热证胃炎模型及反左金丸干预寒证胃炎模型的实验研究,也证明方证对应是中药治疗取效的关键。②组分配伍方剂作用是多环节作用的整合。无论饮片层次及组分配伍,其作用皆表现为多环节、多靶点作用的整合。此时可以呈级联效应或为瀑布式作用方式,也可以