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乳腺癌治疗的历史回顾与展望 乳腺癌是影响女性健康的主要肿瘤之一。随着我国人口城市化的加快，乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升。近年来综合治疗提高了乳腺癌的治疗效果, 但仍有相当一部分患者复发或对常规治疗耐药。 随着对恶性肿瘤发病的基因和分子机制研究的不断深入, 以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点, 通过调节或阻断这些分子功能达到治疗疾病目的的靶向治疗药物已经问世。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点, 主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用。目前靶向治疗已经成为继手术、化疗和放疗等传统治疗之外, 一种重要治疗手段, 并取得了令人鼓舞的治疗效果。下面就分子靶向治疗在乳腺癌中的应用作一概述。 1 her-2抑制剂 HER-2为人表皮生长因子受体-2, 是乳腺癌预后不良的重要独立因素。研究表明, 24%~30%的乳腺癌组织中存在HER-2受体过度表达, 其过度表达导致肿瘤细胞异常增殖、侵袭性和转移危险增加。因此HER-2可以作为分子靶向治疗的重要靶点。目前已经开发出多种针对HER-2的靶向治疗药物。 1.1 曲妥珠单抗的抗肿瘤作用 曲妥珠单抗 (赫赛汀) 是一种针对HER-2受体的高度人源化的人-鼠嵌合型单克隆抗体, 用于HER-2 (+) 乳腺癌的治疗。研究表明, 与其他治疗性的单克隆抗体类似, 曲妥珠单抗的抗肿瘤作用主要为以下2种方式: (1) 直接抗肿瘤作用。包括诱导凋亡、阻断配体介导的生物功能、下调受体数量、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活重要蛋白的表达、拮抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控以及加快过度表达HER-2受体的降解。 (2) 间接作用。包括补体介导的细胞杀伤 (CRC) 和抗体依赖的细胞杀伤 (ADCC) 效应。 1.1.1 中位生存期和中位疾病进展期 曲妥珠单抗单药治疗HER-2高表达转移性乳腺癌的总缓解 (OR) 率为15%, 中位缓解期为9.1个月, 中位存活 (MS) 期为13个月, 中位疾病进展期 (TTP) 为3.1个月。在一线治疗的临床研究中, 曲妥珠单抗治疗HER-2 (++) /HER-2 (+++) 转移性乳腺癌114例, OR率分别为26%和35%, TTP为3.5个月, MS期为24.4个月, 显示出良好的治疗效果。 1.1.2 临床疗效分析 曲妥珠单抗与多种化疗药物有协同作用, 包括紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨及紫杉醇类药物 (诺维本、健择) 等, 多个转移性乳腺癌一、二线治疗的大型Ⅲ期临床试验证实, 化疗药物加上曲妥珠单抗后可明显提高HER-2 (+) 患者的OR率、延长TTP和总存活 (OS) 。 2007年美国肿瘤临床协会 (ASCO) 年会上报道了BCIRG 007试验的结果。该研究比较了TCH (多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗) 与TH (多西他赛+曲妥珠单抗) 的疗效。结果显示TH组和TCH组在中位肿瘤进展时间、OR、缓解时间和临床受益方面差异均无显著性意义。TCH方案的血小板减少、贫血、腹泻等毒副反应发生率高于TH组, 表明曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER-2 (+) 晚期乳腺癌的有效方案, 加用卡铂治疗并不能使患者进一步受益, 反而增加毒副反应。 1.1.3 dfs和os率 HER-2 (+) 乳腺癌患者术后辅助化疗中联合应用曲妥珠单抗可明显提高患者无病存活 (DFS) 率和OS率。在NSABP B-31临床研究中, 评估了AC方案 (阿霉素+环磷酰胺) 化疗后单用紫杉醇或紫杉醇联用曲妥珠单抗治疗HER-2 (+) 早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示, 曲妥珠单抗联合化疗能显著提高HER-2 (+) 早期乳腺癌患者的DFS率及OS率, 治疗3年随访DFS危险比为0.48, OS的危险比为0.67, 两者均P0.05。试验中曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组使乳腺癌的复发风险降低52%, 死亡风险降低33%。曲妥珠单抗联合化疗组不良反应基本与联合化疗组一致, 仅充血性心力衰竭的发生率高于单纯联合化疗组 (4.1%对0.8%) 。2007年ASCO会议上报道了NSABP B-31在心脏毒副反应方面5年随访的结果, 曲妥珠单抗联合化疗组充血性心力衰竭心脏不良事件发生率3.8%, 对照组为0.9%。心脏不良事件发生率与吸烟史、肿瘤部位、是否接受放疗、糖尿病、高脂代谢以及心脏病家族史无关, 仅与年龄、高血压、基线左室射血分数 (LVEF) 相关。年龄50岁, 50~59岁, ≥60岁心脏事件发生率分别为2.3%, 5.1%, 5.4% (P=0.03) 。无高血压患者心脏事件发生率为3.0%, 合并高血压患者心脏事件发生率为6.8% (P=0.02) 。LVEF降低发生率明显增高 (P0.001) , 其低谷为接受曲妥珠单抗治疗6~