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x射线衍射晶体结构分析在药物晶体学中的应用 1 结构与结构研究的药物晶体学 x射线晶体结构分析是晶体工程中最活跃的研究领域之一。自1913年布拉罗测量了氯化钠和其他矿物的晶体结构以来，它被展示了空间配置的分子三维结构，从而使徐家的分子的认识进入了一个“真实”的微观世界。所有这些成就最终打开了x射线衍射分析的大门，该大门为有机分子（尤其是生物活性分子）的三维结构测量奠定了基础，并为研究以药物结构、药物结构的转化、药物结构的预测、药物结构和功能关系为基础的药物晶界科学奠定了基础。 2 x射线衍射结构分析 X射线衍射分析是研究X射线、晶体、化合物结构三者之间关系.在药学研究中,根据不同分析目的,X射线衍射技术包括单晶X射线衍射结构分析与粉末X射线衍射成分分析.单晶X射线衍射结构分析的实质是完成两次傅里叶(Fourier)变换过程,第一次傅里叶变换是在X射线衍射实验中完成的,目的是获得衍射图谱数据;第二次傅里叶反变换是在结构计算中完成的,目的是获得分子的三维结构模型.粉末X射线衍射分析是以粉晶或无定形样品为研究对象,此分析方法的基础是布拉格方程即2dhklsinθ=nλ,它是把具有点阵结构的晶体看作一些平行平面,其中dhkl是指标为(hkl)晶面的晶面间距,表示其方位,θ为入射线与反射线所成角的一半,表示衍射方向,λ为入射X射线的波长,n为整数. 3 单晶x射线衍射结构分析方法在药物结构研究中的应用 单晶X射线衍射结构分析是一种独立的结构分析方法,不需要借助任何其他波谱学技术,即可独立地完成样品的结构、组分、含量、构型、构象、溶剂、晶型等各类分析研究.它可以应用于小分子化学药物(天然产物与合成化合物)、大分子生物药物(多肽类与蛋白质类)以及药物与受体靶点等分子的立体结构研究,其测定结构分子量可达数百万,因此,是现代药物结构与功能研究领域中一种必备的物理分析方法与常用技术. 单晶X射线衍射结构分析是一种定量的分析技术,可以提供分子的三维立体结构信息,包括原子坐标、原子间键长与键角值、扭角(二面角)值、成环原子的平面性质、氢键(分子内、分子间)、盐键、配位键等相关晶体学参数,同时也是确定手性药物分子绝对构型、分子立体结构中差象异构体的权威分析技术.此外,在晶型固体化学药物研究中,单晶X射线衍射分析技术不仅能够提供同质异晶(相同物质,不同晶型)样品的分子排列规律,同时可以给出样品中结晶水与各种溶剂的定量数值,并能阐明造成固体化学药物形成多晶型的原因,为寻找高效低毒的晶型固体化学药物,为人们安全用药,提供可靠的技术保障. 3.1 化合物结构分析方法的应用 从天然产物中寻找药物先导化合物是我国药物研究中的一条重要途径.通常从中草药中提取分离得到微量的有效化学成分,由于单晶X射线衍射结构分析仅需一颗适合衍射实验的单晶体(样品量小于1mg),即可完成化合物分子立体结构测定.所以,衍射分析技术在微量成分的结构研究中具有独特优势. 10-Deacetyl-7-epitaxol为天然紫杉醇二萜类化合物,与紫杉醇具有相同的骨架和C13侧链基团,其活性弱于紫杉醇.样品是从植物中提取的,获得样品量很少,所以只能应用单晶X射线衍射结构分析方法测定该化合物分子立体结构(图1),为进一步阐明该化合物与紫杉醇结构和药效活性的差异提供了依据. 3.2 全合成法结构的存 随着提取分离技术的不断提高,在自然界中存在的许多新颖结构骨架化合物被不断发现.这些全新未知化合物的结构测定依赖于单晶X射线衍射分析,以阐明其准确的立体结构特征.目前,国际化学界对发现的具有新颖骨架类型的化合物结构,需要应用以下两种方法之一来证明其结构的存在:(1)利用全合成方法来证明结构;(2)利用单晶X射线衍射结构分析来确定结构.由此可见,X射线衍射分析技术在天然有机分子结构分析中的权威性. 全新骨架类型分子结构测定:紫杉烷二萜类化合物具有抗肿瘤和免疫抑制的药理活性,一般具有5/7/6环或6/8/6环分子骨架类型.Taxachitriene B是从植物中提取的化合物,由于其骨架的复杂性,造成用全合成方法证明其结构十分困难.利用单晶X射线衍射结构分析技术,证明该结构与以前发现的各类紫杉烷二萜类化合物具有不同的骨架类型,其特征是在C3-C8位置开环,形成了6/12双环体系的新颖骨架类型结构,如图2所示. 复杂新骨架类型化合物的结构测定:图3所示化合物是从五味子科植物中提取分离得到的天然产物,经单晶X射线衍射结构分析,发现其结构是由8个环组成的复杂降三萜新骨架类型. 3.3 单晶x射线衍射结构分析方法 Langduin C是从香茶菜中提取分离得到的化合物.应用质谱分析,测定其分子量为345.4,核磁碳谱分析测定该化合物有20个碳原子,但在这些图谱中尚存在有不能解释的结构疑点.采用单晶X射线衍射结构分析方法获