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动脉粥样硬化的氧化应激与炎症 随着自由基生物学和自由基医学的发展，许多科学家在20世纪80年代初探讨了动脉硬化（as）与生命氧气（as）之间的关系，并提出了as的生态氧机制。1999年Ross提出As是一种炎症性疾病。近年来从信号传导和基因调控水平的研究揭示氧化应激和炎症是As发生的两个关键成分, 是As从脂肪条纹形成到斑块破裂和血栓形成这一发展过程的主要因素。这两个看似不相关的独立致病因素是相互调控, 共同存在, 相伴而行的。同时揭示, 活性氧是As炎症发生的始动因素, 活性氧及其修饰低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 形成的氧化型低密度脂蛋白 ( oxidized LDL, ox-LDL) 是内皮损伤和诱导内皮细胞促炎症细胞因子和促炎症分子表达的主要原因。As发生的危险因子, 如糖尿病、高血压、高血脂、肥胖、高同型半胱氨酸血症及吸烟等, 都存在活性氧的过量产生或诱导活性氧生成。 1 血管壁细胞生成活性氧 越来越多的事实说明, 在As和急性冠状动脉综合征有关的心血管功能障碍的发生和发展中, 氧化应激起主要作用。氧化应激是过量的活性氧与内源性清除活性氧的抗氧化系统间失去平衡。活性氧对不同细胞有不同的功能效应。As主要是血管性病变。在血管细胞中最重要的活性氧是超氧阴离子自由基O2-·, 其是由单价还原氧生成的。虽然O2-·对血管本身无作用, 但主要是由它生成的其它活性氧。如超氧化物歧化酶歧化O2-·生成较稳定的活性氧H2O2, H2O2能与还原性过度金属反应生成高活性的羟自由基·OH, 它还能被髓过氧化物酶 (myeloperoxidase, MPO) 代谢生成活性氧次氯酸HOCl。事实上所有的血管细胞都能产生O2-·和H2O2。血管壁细胞生成活性氧酶包括NADPH氧化酶家族、黄嘌呤氧化酶和NO合酶, 以及线粒体氧化反应时漏出的活性氧。单核/巨噬细胞由于受内皮细胞释放的趋化因子的作用, 在血管内膜下积聚, 单核/巨噬细胞的吞噬型还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (reduced form of nicotina mide-ademine dinucleotide phosphate, NADPH) 氧化酶的呼吸爆发生成的活性氧也参与血管壁损伤, 特别是斑块的形成、破裂与血栓形成。活性氧能介导血管内皮细胞和平滑肌细胞表型调节如生长、凋亡和存活。 1.1 活性氧的作用机制 活性氧影响内皮的很多功能, 内皮依赖的血管扩张, 由于血管壁失去NO生物活性而受损, 活性氧引起内皮细胞凋亡、增加单核细胞粘附和在血管生成中起作用。 (1) 损伤内皮依赖的血管扩张:动物模型中, 在很多疾病的情况下, 内皮功能障碍与活性氧增加有关。由于O2-·灭活NO, 重要的是超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD) 能改善高胆固醇动物内皮依赖性血管扩张, 血管紧张素Ⅱ输注和去氧皮质酮醋酸盐致的内皮功能障碍或心力衰竭可被SOD逆转。此外GPx杂合子缺失导致内皮依赖的血管扩张受损。因为GPx是负责去除过氧化物, 这些资料说明除了O2-·外其它活性氧也调控血管运动功能。 (2) 诱导内皮细胞凋亡: 内皮损伤或暴露于O2-·和H2O2诱导的细胞凋亡, 导致内皮细胞丧失, 造成As发生和促凝血状态。ox-LDL、血管紧张素Ⅱ、高葡萄糖和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNFα) 致的内皮细胞凋亡, 能被SOD、过氧化氢酶 (catalase, CAT) 和抗氧化剂N-乙酰氨基半乳糖 (N-acetylgalactosamine, NAC) 和维生素抑制。这些资料说明, 活性氧对不同种类刺激剂诱导的凋亡机制有调控作用。内皮细胞从细胞外基质脱落, 这是另一类型的细胞程序性死亡称为Anoikis, 这一过程也是与细胞内活性氧增加有关, 可能是通过线粒体, 这种凋亡能被NAC和黄素蛋白酶如NADPH氧化酶抑制剂 (diphenylene iodonium, DPI) 抑制。 (3) 诱导内皮细胞粘附分子表达:内膜在正常情况下, 存在无炎症的表面, 但很多促炎症因子刺激剂诱导内皮细胞粘附分子表达, 导致单核细胞粘附和最终形成As损伤。血管内皮粘附分子1和细胞间粘附分子1的表达是活性氧依赖的。IL-1和TNFα诱导VCAM-1基因表达能被抗氧化剂 (pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC) 和NAC抑制。此外, 由振荡切变力应激诱导的VCAM-1和ICAM-1表达也能被NAC抑制。总之这些结果说明活性氧促发炎症细胞粘附。 (4) 血管新生:血管新生不仅对生理过程, 如胚胎发育和创伤修复, 而且对病理过程如癌症、糖尿病视网膜病和As的发生是重要的。内皮