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海洋毒素的化学结构与药物毒性 几十年前，人们对海洋中的毒含量进行了研究，含量很低，结构也很复杂，因此发展缓慢。近年,由于新的分离技术和新的物理分析方法的应用,各种微量毒素成分结构得以测定,因而使得海洋毒素的研究有了飞跃的发展,成为海洋生物活性物质中研究进展最为迅速的领域。不但从中发现许多结构新颖且有特殊生理活性物质,同时根据毒素的结构特点开发出各种微量定量法,对于毒性的监督,防止中毒发生及养殖业发展作出了重大贡献。进一步利用这些微量定量法追查了由于食物链及共生微生物的毒化作用而引起中毒的机理,探明了海洋生态系的毒物动态。因此其研究成果涉及到食品卫生、沿岸渔业、天然产物化学和药理学等领域,引起各界学者的重视。本文对海洋毒素研究的状况,按其化学结构特点,作一简介。 1 海产鱼毒性成分mtx的分子信息 西加毒素(1)(Ciguatoxin,CTX)是自然毒中毒分布最广的一种,每年大约有2～5万人受害,其症状主要是泻痢、呕吐等消化系症状,继而出现血压下降、脉博减缓的循环系统症状,还有知觉异常等神经系统的症状,症状恢复较慢,但死亡者较少见。早在60年代,夏威夷大学教授Scheuer首次从中毒的鱼中分离出这种毒素,并推测分子内有多数醚结合的化合物。由于毒素含量低,毒鱼来源又困难,一直没有搞清其结构。十几年后,日本学者在鱼毒化较严重的法国的玻利亚冈比斯岛发现是由于鱼吃了附着性具毒似翼藻 (Gambierdiscus toxicus),即中毒是食物链所致,于是又着手搞到毒性最强的爪哇裸胸鳝(Gymnothorax javanicus)870条,取出内脏125 kg,终于分离出0.35 mg CTX,同时又从天然的G.toxicus中提得CTX的类似物Gambiertoxin (GT4b)(2)0.74 mg,于是对不足1 mg的样品进行复杂大分子结构测定的工作,直到八十年代末,才将结构搞清。 清 CTX小白鼠腹腔内投入最小致死量0.35μg/kg,为河豚毒素的30倍还强,推测人经口投入最小致病量约为70 ng。(Ctenochatus striatus)中发现的,与CTX为主要成分肉食鱼的中毒症状不同而引起注意的,分子是带有2个硫酸酯、分子量3434巨大聚醚化合物(3).目前MTX的绝对构造及2位的立体问题尚未阐明。 MTX小白鼠腹腔内投入最小致死量50ng/kg,比河豚毒素的200倍还强,是非蛋白性毒素中最强的。特别引人注目的是MTX影响细胞膜的Ca2+的出入,引起药物界极大重视,人们正期待着由MTX来阐明细胞信息传递的新的机理,有机化学家正致力于MTX的合成。 在探讨产生CTX的生物时,双从G.toxicus的GⅡ的培养液中分离出一种与CTX相似,醚环梯状连接起大分子化合物,但其分子末端被氧化成一COOH.且有一个孤立环的Gambieric acid A、B、C、D(6)(7),最引人注目的是它具有非常强的抗霉菌活性。 1976年6月在日本宫城县发生紫贻贝(Mytilus edulis Linnaeus)致食物中毒,症状是腹泻,又因是双壳贝引起,称为致泻性贝毒。除日本以外,世界其它各地也有发生,欧州每年有5000人左右中毒,当时认为此种毒素是致癌剂,公共卫生监督部门曾要求停止双壳贝的养殖,严重威胁着双壳贝的养殖业,因而日本学者对其毒素进行系统研究,引起中毒的物质按骨架分为3群共有10种聚醚化合物。 1群是由冈田矶海绵Reniera okadai Kadota分离出具细胞毒性物质大田软海绵酸Okadaic acid和轮状鳍藻毒素Dinophysistoxin; 因分子结构中含有羧基(Carboxyl),探索利用了荧光微量定量法,追踪出毒化原因是由浮游生物所致,因而严格监视海水中的密度,控制了污染。但YTX的起源尚未确定。 海产鱼中毒与涡鞭毛藻有关的例子非常多,人们以小白鼠致死毒性、鱼毒性、溶血性为筛选目标其中从利马原甲藻(Prorocentrum lima)中又分离出一种Okadic acid的同族体7-deoxi Okadic-acid (12)Okadic acid Athylester及二醇酯dioester,对小白鼠致死毒性。 在美国的墨西哥湾沿岸,发生由短裸甲藻Ptychodiscus brevis引起赤潮,使大量鱼和贝类死亡,像蟹及双壳贝吃了这种藻也能引起蓄积中毒, 产生主要以麻痹为特征的中毒现象称为神经性贝中毒。由于它的鱼毒性特别强,引起当时好多研究组从事这项工作,先后分离到不同的短裸甲藻毒素Brevetoxin A (GB-1) 、Brevetoxin B (GB一2) 、 Brevetoxin C 、GB-3和GB-6 这也是一类聚醚类化合物。 2群是扇贝毒素Pectenotoxin (PeTX)类具新颖骨架大环内酯聚醚