苯丙酮尿症培训课件.ppt

苯丙酮尿症 苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 是一种常染色体隐性遗传疾病， 是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。 PKU是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，临床主要表现为智能发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。 其发病率随种族和地域而异，我国1／11000。 发病机制 苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需的氨基酸之一， 正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg， 其中1／3供合成蛋白，2／3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等， 仅有少量的Phe经过次要代谢途径，在转氨酶作用下转变成苯丙酮酸，其代设谢途径见（图-1）。 注：PAH：苯丙氨酸羟化酶，BH4：四氢生物蝶呤(tetrabioptehn，)，BH2：二氢生物蝶呤，GTP— CH：鸟苷三磷酸环化水合酶，6—PTS：6—丙酮酰四氢蝶呤合成酶，DHPR：二氢生物蝶呤还原酶 由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对头羟基苯乙酸，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤。 人类苯丙氨酸羟化酶基因位于第12染色体（12q22-12q24），基因全长约90kb,有13个外显子和12个内含子，成熟的mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。 通过对PKU患者进行基因分析，在中国人群中已发现100种以上不同基因突变类型。 苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤(tetrabiopterin，B11)作为辅酶参与。 人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP—CH)、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6—PTS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成。 PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24．1、14q11，4p15．1—p16．1；而对6—PTS编码基因的研究尚在进行中。 上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。 BH4是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等芳香族氨基酸在催化过程中所必需的共同辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，进一步加重神经系统的功能损害。 临床表现 出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3—6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。 1．神经系统 智能发育落后最为突出，智商常低于正常。早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、孤僻等；少数呈现肌张力增高、腱反射亢进，出现惊厥(约25％)，继之智能发育落后日渐明显，80％有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。 2．皮肤 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，在生后数月毛发由黑变黄，皮肤白晢。皮肤湿疹较常见。 3．体味 由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。 实验室检查 1．新生儿期筛查 新生儿喂奶3～7日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上，晾干后寄送到筛查中心。采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，进行苯丙氨酸浓度测定。如Phe浓度大于切割值，应进行进一步检查和确诊。 2.苯丙氨酸浓度测定：正常浓度＜120umol／L(2mg／dl)，经典型PKU＞1200umol／L(12mg／dl)，中度PKU＞360umol／L ～＜1200umol／L，轻度HPA＞120umol／L ～＜360umol／L，。 3. ．尿蝶呤分析 应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶吟总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6—PTS缺乏的患儿则新蝶吟排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高；GTP—CH缺乏的患儿其蝶吟总排出量减少。 4. DHPR活性测定 二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时该酶活性明显降低。 5. DNA分析 该技术近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎。 诊断 根据智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物喋呤缺乏症就可以确诊。 治疗 1.诊断一旦明确，应尽早给予积极