乌司他丁用于脓毒症课件.pptxVIP

关注脓毒症 乌司他丁-理想的非特异性抗炎药物 1 11% 德国 27.3% 巴西 . 十家大学附属医院的外科ICU . 2019年12月1日至2019年11月30日 . 3665例患者 中国现代医药杂志2019年8月第10卷第8期 Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter doubleblind, randomized controlled trial ICU严重脓毒症发生率 8.68% 中国 澳大 利亚 11.8% 2 什么是脓毒症？ p脓毒症是sepsis译名，国内译名有所不同。 p脓毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。 p严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患 者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也 是高危。 p多种原因导致的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病 的主要机制。 3 全身炎症反应是主线 p全身炎症反应是主线 ，免疫麻痹是帮凶，原发疾病控制 不力是罪魁祸首。 4 抗炎和免疫刺激并举的治疗策略 p无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆 转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗 并举的免疫调理治疗策略。 p抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能 使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免 疫功能，使感染能被更有效地控制， 进而减轻炎症反 应。 林洪远，管向东等，中华医学杂志2019年2月13日第87卷第7期 5 免疫药物的选择 林洪远，管向东等，中华医学杂志2019年2月13日第87卷第7期 6 乌司他丁的研发 p对乌司他丁(尿胰蛋白酶抑制剂， UTI)的关注和研究 源于西方(Bauer,1909年)，由于尿中含量甚低、人口 少，以及西方对血尿制品门槛高，因而阻碍了他们在 UTI药品化上的发展。 p 1979年日本在获得了UTI提取技术后，迅速推广其药品 生产。 p 中国在2019年成功上市乌司他丁。 7 乌司他丁具有可靠的安全性 n乌司他丁半衰期很短。健康男性30万U/10ml静脉 注射给药后，清除半衰期为40分钟。 n 日本乌司他丁上市后研究数据显示： 总病例8710例 中， 74例(0.8%)出现副作用。 8 H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2019 ; 387: 1545–49 MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and m asurement ,Adv Clin Chem. 2019;44:223-45 乌司他丁是机体重要抗炎屏障 血浆和尿液中UTI浓度增加 加速病原体的清除 10 Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2019;43(1):1– 16 独特的结构决定了 独特的抑酶抗炎功效 O-硫酸软骨素糖链： 与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放 N-糖链： 调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力 N端K区： 抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶 C端K区 ：抑制多种水解酶 p乌司他丁分子中存在多种酶的结合 位点， 能同时独立抑制多种酶的活 性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明 质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧 基肽酶等，因此具有广谱性。 p乌司他丁活性基团非常稳定，去掉 乌司他丁分子上的糖链， 仍保持抑 制胰蛋白酶的活性，故乌司他丁降 解形成的低分子产物仍对酶有高效 抑制作用，具有高效性。 乌司他丁是酶抑制剂 应用药理(日),1986,31(3):663 11 刺激因子 Ca2+ X Ca2+ Ca2+ TNF-a TNF-a TNF-a Ca2+ TNF-a X • 稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1ß释放，阻断炎症级联反应 • 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害 1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863- 1873(2019) 2. Naohiro Kanayama, et al . BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–56 2(2019) 3. Hidenori Matsuzaki, et al . CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IM