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腹膜透析中超滤衰竭的原因 腹部透皮炎（pd）（以下简称总裂变病，）是治疗末梢性肾衰竭的有效肾外经济治疗方法，可为esr患者的长期生存提供机会。在我国腹透发展的30余年中, 已有约万人依赖腹透而生存。然而随着透析时间的延长, 腹透患者的腹膜因种种原因出现结构和功能的改变, 其中最为突出的问题是小分子溶质转运增加, 超滤减少, 进而导致超滤衰竭 (ultrafiltration failure, UFF) 。 1 腹膜超滤量下降 关于UFF, 国际腹膜透析协会的定义是:4.25%葡萄糖透析液留腹4h后超滤量小于400ml为UFF。除了腹膜超滤功能下降, 其他一些原因如液体摄入过多、皮下渗漏、腹透管包裹/堵塞/移位、透析方案不适当、残余肾功能减退以及淋巴重吸收过多等均会引起超滤量的明显下降。因而在寻找UFF原因时, 需要排除一些包括机械原因在内的因素, 以便有效解决。 2 细胞转导剂 腹膜对水和溶质的清除可以用“三孔”理论来解释:大孔 (100~200?) 是蛋白等大分子溶质转运的通道, 数量较少, 位于内皮细胞间隙;小孔 (40~60?) 是尿素、肌酐及葡萄糖等小分子溶质转运的通道, 数量多, 位于内皮细胞间隙;超小孔 (4-6?) 大量存在, 与跨细胞水转运密切相关。超小孔又称水孔蛋白 (aquaporin, AQP) 是水转运的蛋白通道, 主要表达在血管内皮细胞上, 在间皮细胞也有少量表达。 3 晶体渗透率梯度uff和跨细胞水转运 腹膜超滤量的取决因素有跨膜压梯度 (包括毛细血管静水压、胶体渗透压和晶体渗透压梯度) 、有效腹膜表面积以及AQP的功能等。传统透析液超滤的直接动力主要来自高糖产生的晶体渗透压梯度, 所以晶体渗透压梯度减少或消失是导致UFF的主要原因。同时晶体渗透压梯度的减少或消失与物质转运面积系数 (mass transfer area coefficient, MTAC) 关系密切, 高MTAC会导致高糖产生的渗透压梯度很快消失, 超滤量减少。有效腹膜表面积增大 (高MTAC) 的原因可包括毛细血管数量增加或血管舒张。跨细胞水转运由AQP介导, 所以AQP1的数量和功能状态决定水跨细胞转运量。因此, AQP异常 (数量、结构、功能异常) 也可以导致UFF。 3.1 长期高糖透析患者腹膜微血管样病变机制 UFF的发生与腹膜转运特性密切相关, 腹膜高转运表现为MTAC增大, 是导致UFF的主要原因。高转运可分为先天性和获得性高转运。约10%的患者在开始透析时就是高转运 (先天性高转运) , 大部分患者为获得性高转运, 它与腹膜长期持续接触非生物相容性的透析液 (高糖、高渗透压、乳酸盐、低PH等) 有关, 此外反复腹膜炎也可导致腹膜结构和功能的改变。 腹膜高转运时腹膜活检显示新生血管形成 (neovascularization) 、血管扩张和细胞间通透性增加。长期使用高糖透析液, 会造成腹膜新生血管形成, 发生似糖尿病微血管样病变。其机制主要包括: (1) 葡萄糖的降解产物 (GDP) 甲基乙二醛使血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 表达增加;此外由于腹膜长期暴露在高糖环境而发生糖基化反应, 产生的终末期糖基化产物 (advanced glycation end-products, AGEs) 能诱导VEGF过度表达。而AGEs在腹膜沉积增多可使腹膜的通透性发生改变; (2) 高糖透析液还可以通过内皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase, e NOS) 以及一氧化氮 (Nitric Oxide, NO) 等途径促进新生血管形成及通透性改变; (3) 高糖透析液可促使腹膜产生的大量细胞因子 (如IL-6, TNF-α等) , 造成局部炎症状态, 从而舒张毛细血管及促进血管增生; (4) 高糖透析液可使细胞间通透性增加。根据孔-基质理论 (pore-matrix theory) :细胞间物质的通透性是由细胞表面的蛋白多糖 (glycocalyx) 决定, 通常情况下这种蛋白多糖紧密排列着只容许小分子物质通过。长期高糖透析患者, 由于高糖造成的炎症环境, 会破坏蛋白多糖从而改变细胞间的通透性, 使葡萄糖等小分子物质快速转运, 晶体渗透压梯度很快消失, 超滤减少。此外ESRF患者存在高氧化应激以及肾脏对AGEs清除率下降, 使循环中AGEs浓度增加, 加剧血管增生和通透性改变。 3.2 对海胆排酸钠aqp1表达的影响 跨细胞水转运功能受损会导致UFF。由于跨细胞水转运是通过AQP1介导的, AQP1在清除体内液体具有很大的作用。AQP1敲除的小鼠, 超滤量下降50%左右。动物实验研究发现:高糖透析液可上调尿毒症