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伊马替尼新辅助治疗胃肠间质瘤的研究进展 目标治疗是去除手术、放疗和化疗外肿瘤的一种新方法。在无创或微观疾病的情况下，肿瘤是目标。选择合适的治疗，对患者非常有效，反应低，适合局部或整体治疗，最终达到有效控制肿瘤，减少肿瘤周围正常组织损伤的一般治疗目的。肿瘤的靶向治疗凭借其特异性与靶向性, 逐渐成为肿瘤治疗的焦点之一。目前, 肿瘤治疗已发展成为以手术为主, 辅以放疗、化疗等综合治疗理念, 尤其是新辅助治疗, 已成为研究的热点之一。然而, 目前靶向治疗在新辅助治疗中的应用仍处起步阶段, 尚无公认的治疗指南, 国内外仅有为数不多的研究报道了靶向治疗在新辅助治疗中的应用。 1 肿瘤新药物治疗 1.1 伊马替尼新辅助治疗的应用及问题 胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 是消化道最常见的间叶源性肿瘤, 约95%的GIST中酪氨酸激酶受体蛋白 (KIT、CD117) 呈现阳性表达。伊马替尼 (imatinib, STI57, glivec) 能选择性地抑制KIT, 被广泛应用于GIST的治疗, 且在新辅助治疗方面也颇有成效。国外学者报告了2例病人应用伊马替尼新辅助治疗GIST, 治疗后肿瘤消退明显, 得以根治切除, 效果良好。但El Hajj等报告的1例转移性GIST使用伊马替尼新辅助治疗后出现了严重的上消化道出血, 术后肿瘤快速增殖。Bonvalot等对22例无法手术切除病灶或转移性GIST的病人应用伊马替尼新辅助治疗后, 最终均成功地进行了手术治疗。一项将伊马替尼新辅助治疗应用于46例进展期或复发/转移GIST病人的研究中发现, 11例局部进展期GIST病人经过中位治疗时间约为1年的新辅助治疗后, 全部进行了根治性切除, 术后随访19.5个月时总存活率为100%, 无进展存活率为91% (10/11) , 极大的提高了病人的存活率和生活质量。 将伊马替尼用于新辅助治疗研究的另一热点问题是如何适当地评估肿瘤对伊马替尼的反应性。影像学指标是传统的评估方式, 如CT, 可以在进行伊马替尼治疗后1个月左右即进行评估, 并建立病人个体化的影像资料以利于后续对比, 连续2次CT结果未提示有进一步改善时, 提示伊马替尼治疗已达到最大效果, 此时为较合适的手术时机。肿瘤的代谢情况也是一个良好评价指标, 如FDG-PET显像, 但有学者认为当其用于评估残余病灶时准确率偏低。 利用伊马替尼进行新辅助治疗取得了令人振奋的结果, 可以使不能切除或者复发/转移的GIST病人获得成功手术的机会, 并提高术后存活率, 而且肿瘤对伊马替尼的反应性可以作为一个预后评估指标。但目前仍有一些问题亟待解决, 如新辅助治疗的剂量及时间、不良反应及术后的后续治疗等。尽管伊马替尼新辅助治疗尚无统一方案及规范, 但已有众多学者进行了积极的尝试, 一些新药也陆续出现, 如苹果酸舒尼替尼和达沙替尼等, 这为今后GIST新辅助治疗的发展提供了更有力的支持。 1.2 曲妥珠单抗治疗对血清中her-2ecd的影响 人类表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth receptor-2, HER-2) 是表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 家族中的一员, 在15%～30%新发乳腺癌中过表达。曲妥珠单抗 (赫塞汀, trastuzumab, herceptin) 是人源化HER-2胞外受体的单克隆抗体, 在HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗中显示出巨大的治疗潜能。Joensuu等对64例无法手术的乳腺癌病人进行新辅助治疗, 结果显示化疗联合曲妥珠单抗组的病理完全缓解 (p CR) 为60%, 而单纯化疗组的pCR仅为26%。一项临床II期试验结果表明, 新辅助治疗中有曲妥珠单抗治疗组与无曲妥珠单抗治疗组的pCR分别为36%和9%, 且心脏毒性差异无统计学意义。Viani等的Meta分析结果提示, 在HER-2阳性病人的新辅助治疗中, 经过2-3年的随访, 化疗联合曲妥珠单抗组比单纯化疗组相对复发率降低47% (绝对复发率降低7.1%) , 相对病死率降低48% (绝对病死率降低2.5%) 。另外一项国际多中心、随机、Ⅲ期临床试验研究 (NOAH) 表明新辅助治疗中化疗联合曲妥珠单抗组比单纯化疗组的pCR提高了20% (分别为43%, 23%) , 保乳率提高了1倍左右 (分别为23%, 12.5%)。并且在炎性乳腺癌亚组中新辅助化疗的基础上加用曲妥珠单抗也极大的提高了pCR (分别为55%, 19%)。由此可见, 在HER-2过表达病人的新辅助治疗中加入分子靶向药物可以较大程度提高pCR, 进一步大样本的随机临床试验正在开展。 曲妥珠单抗新辅助治疗的疗效预测,