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硫酸特布他林缓释微囊的制备工艺研究 硫酸特布齐林（bt）广泛用于预防和治疗伴有支气管炎哮喘、慢性哮喘、梗死、梗死等的肺部疾病。它可以抑制内源性痉挛物质的释放和内源性介质的水肿，改善气管粘膜上的轮廓，抑制各种过敏炎症介质。没有副作用。由于生物半衰期短，用药时间短，患者不适。为满足临床用药的不同要求,减少患者用药次数,达到药物缓释的目的,同时掩盖其苦味,提高药物的稳定性。本实验采用常用缓释材料乙基纤维素为囊材,用改良的乳化-溶剂扩散法制备硫酸特布他林的缓释微囊。有关TBS缓释制剂国外做了大量相关研究工作,但未见有TBS乙基纤维素微囊的报道。 1 试剂与仪器 硫酸特布他林(上海申兴制药厂,批号:010901);乙基纤维素(EC,中国医药集团上海化学试剂公司);阿拉伯胶粉(Acacia,中国医药集团上海化学试剂公司);邻苯二甲酸二乙酯(天津市博迪化工有限公司);乙酸乙酯(天津市博迪化工有限公司);十二烷基硫酸钠(SDS,天津市博迪化工有限公司)。 Sartorious1721型电子天平(德国);79—1磁力加热搅拌器(江苏中大仪器厂);TCL—16G型台式高速离心机(湖南星科);ZRS—8智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);UV—2450型紫外扫描仪(日本岛津);显微镜(江南光电)。 2 方法和结果 2.1 有机溶剂法分离烟气 采用乳化-溶剂扩散法,称取TBS(20 mg)及阿拉伯胶(20 mg)溶解于2 mL水中形成水相;将EC(80 mg)及适量增塑剂、表面活性剂溶于4 mL乙酸乙酯中形成有机相。在一定的搅拌速度下,有机相倾入水相中,形成初乳(W/O);然后将此初乳缓慢注入6 mL乙酸乙酯饱和的水(含0.1%SDS)中,形成稳定的复乳;再加入20倍量蒸馏水使有机溶剂扩散,EC相分离凝聚成囊;静置至微囊沉降完全,倾去上清液,离心,洗涤即得。 2.2 微囊食谱的优化 2.2.1 tb微囊的表征 根据文献报道和单因素实验考察结果,选择制备TBS微囊的关键性影响因素药物与EC的比例(A)、有机相中EC的浓度(B)、水相与有机相的体积比(C)、阿拉伯胶水溶液的浓度(D),每因素取5个水平,采用U11(1110)均匀设计表,安排实验。以微囊的形态(S1),粘连情况(S2),粒度分布(S3),包封率(S4)为考察指标,分别以权重系数2∶1∶2∶5进行综合评分S=S1+S2+S3+S4,优化处方。 将各项指标综合评分数据采用SPSS 12.5统计软件进行多元逐步回归,得回归方程Y=126.479-27.373 A-743.7B+9.475 C-77.4 D,F=7.857F0.05(4,5)=5.19,Sig.=0.022,r=0.929。回归有显著意义(*P0.05)。由方程可见,因素C的系数是正值,其余均为负值,要使Y值越大,即TBS微囊综合得分越高,则C的取值应最大,而A、B、D的取值应为最小。经综合考虑,确定制备TBS微囊的优化处方条件:药物与EC的比例=1∶4;EC的浓度=2%;水相与有机相的体积比=2∶4;阿拉伯胶水溶液的浓度=1%。优化条件下理论预测值为Y=108.73。 2.2.2 微囊重现性 根据均匀试验结果优选出的处方条件,制备TBS缓释微囊3批,将其结果分别进行综合评分,得Y=111.04±1.73,实测值与预测值相符,且重现性较好。 2.3 粒度分布情况 取一定量微囊分散于蒸馏水中,光学显微镜下观察微囊形态(见图1);并用测微尺测定微囊粒径,将粒径范围划分为若干单元(10μm·单元-1),频率用微囊百分率表示(每1单元粒径的微囊个数除以微囊总数),以粒径为横坐标,频率为纵坐标,绘制直方图,考察粒度分布情况(见图2)。实验结果表明:所得微囊外观圆整,大小较均匀,且无粘连现象。直方图结果表明:TBS微囊粒度分布范围小,68%的微囊分布在30～60μm范围内。 2.4 药物包封率的测定 2.4.1 线性关系的考察 精确配制系列浓度的TBS溶液,以水为空白,276 nm波长处测吸收值A,得线性回归方程:C=1.54×102A+3.04(r=0.999 9),浓度在20～160μg·mL-1呈良好的线性关系。平均加样回收率102.0%,RSD为0.82%(n=9)。 2.4.2 吸收值a的测定 精密称取充分研磨后的微囊适量(约相当于TBS 20 mg),置10 mL容量瓶中,用水稀释至刻度,过滤,取续滤液1.0 mL置50 mL容量瓶,加水稀释至刻度,摇匀,276 nm波长处测吸收值A。计算包封率:包封率(%)=微囊中药物量/投药量×100%结果包封率为91.2%±1.39%(n=3)。 2.5 tb微囊化前后体外释放时间的测定 取TBS微囊(约含TBS 0.2 g)灌装于2号胶囊中,照中国药典2000年版二部附录ⅩD第一法,以9