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肺动脉高压患者靶向药物的选择与预后 动脉高压（pah）是一种以肺小动脉重建为特征的恶性肺血管疾病，通常导致肺血管阻力（pvr）的相关性增加，最终导致右心室狭窄和死亡。静息状态下, 右心导管测定肺动脉平均压 (m PAP) ≥25 mm Hg (1 mm Hg=0.133 3 k Pa) , 肺毛细血管楔压≤15 mm Hg。PAH靶向药物治疗时代的到来显著改善了PAH患者生存率, 但仍不容乐观。近年来, 许多新兴靶点药物层出不穷, 传统途径新药物和全新靶向途径药物都在积极研发中, 有望为PAH患者带来福音。 1 ccbs类药物的用量 平滑肌细胞肥厚、增生和收缩一直以来被认为是特发性PAH的致病机制之一, 这也成为自20世纪80年代以来传统血管扩张剂尤其是钙拮抗剂 (CCBs) 应用于PAH治疗的原因。现在人们逐渐意识到, 只有肺血管扩张试验阳性的少数PAH患者CCBs治疗才有效。目前用于PAH治疗的CCBs类药物主要有硝苯地平、地尔硫和氨氯地平。在选择CCBs药物时主要观察患者的心率, 心率慢者优选硝苯地平和氨氯地平, 心率快者则应选择地尔硫。CCBs类药物对PAH患者的有效剂量较大, 硝苯地平120~240 mg, 地尔硫240~720 mg, 氨氯地平20 mg。治疗应从小剂量起始, 并密切监测其安全性和有效性, 定期评估肺血管扩张试验以保证其长期有效性。 2 皮细胞免疫调节作用 花生四烯酸代谢产物前列环素I2主要是由血管内皮细胞产生的强效肺血管扩张剂, 同时发挥抗血栓、抗增生和免疫调节作用。PAH患者前列环素代谢调节障碍, 其合成与分解代谢均明显异常。 2.1 给药剂量及给药方式 依前列醇是第一个应用于PAH患者的前列环素类药物, 是迄今为止经验证的唯一可改善患者生存率的药物。其半衰期短 (3~5 min) , 室温下不稳定, 故需特殊的给药方式, 需输液泵和中心静脉导管持续给药。目前, 已有三项大规模临床试验验证了依前列醇的疗效, 可改善患者症状、运动耐量和血流动力学等指标。依前列醇起始治疗剂量为20~40 ng/ (kg·min) 。根据不良反应发生情况 (面部潮红、头痛、腹泻、下肢痛) 而逐渐增加剂量。最佳治疗剂量存在个体差异, 一般在20~40 ng/ (kg·min) 之间不等。 2.2 环素的药代动力学研究 曲前列环素是一种化学性质稳定、半衰期较长的前列环素类似物, 它可经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。曲前列环素在室温下可经微输液泵皮下给药。在一项12周的随机对照试验中, 曲前列环素可改善6分钟步行距离、患者症状、生活质量评分和肺血流动力学等指标, 且其疗效呈剂量依赖性。持续静脉滴注的曲前列环素只在美国获批, 与依前列醇相比其优势主要是减少了药物更替时间 (依前列醇12~24h, 曲前列环素每48 h更换一次) 。当患者出现临床恶化时可停用曲前列环素而改用依前列醇。 吸入用曲前列环素也是一种有效的治疗方式。在一项随机对照研究中, 治疗组患者6分钟步行距离、生活质量评分、氨基末端利钠肽前体 (NT-pro BNP) 等指标明显改善, 但临床恶化时间、Borg指数、NYHA分级等次级终点指标改变无统计学差异。我国学者荆志成教授牵头的全球性口服曲前列环素制剂的研究中, 入选349例没有接受过内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂治疗的PAH患者, 随机分为口服曲前列环素组和安慰剂组, 其研究结果表明口服曲前列环素单药治疗可显著改善PAH患者运动耐量, 且安全有效。FREEDOM-C研究入选354位接受基础治疗 (内皮素受体拮抗剂, PDE-5抑制剂) 的患者进行口服负荷量曲前列环素治疗, 但16周后与安慰剂组相比其6分钟步行距离等终点事件改变并无统计学意义。 2.3 贝前列环素对pah心功能分级和血流动力学的影响 贝前列环素是第一个化学性质稳定且口服有效的前列环素类似物。在ALPHABET随机对照研究中, 130位PAH患者随机分成口服贝前列环素组 (80 mg, 4次/d) 和安慰剂组, 12周后治疗组的6分钟步行距离明显改善, 但NYHA心功能分级和血流动力学改变却无统计学差异;且其运动耐量的改善只能维持3~6个月。目前, 口服贝前列环素只在韩国和日本批准上市。 2.4 伊洛前列环素 伊洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物, 可通过吸入或静脉途径给药。吸入用伊洛前列环素肺血管选择性好, 其血管扩张作用可持续35~40min。基于在欧洲37个中心进行的AIR研究, 吸入用伊洛前列环素2003年在欧洲上市, 2004年美国FDA批准上市。吸入用伊洛前列环素耐受良好, 常见不良反应为面部潮红和下颌痛。持续静脉滴注伊洛前列环素疗效与依前列醇相当, 但只在一些小样本PAH和慢性血栓栓塞