阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家小组(发布时间：2016-02).pdfVIP

2022/12/7 阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家小组(发布时间：2016-02) 阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识 阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家小组(发布时间：2016-02) 一、概述 2010年，WHO报道全球痴呆患者为3500万，中国为540万。自2010年起，全世界痴呆总人口每二十年将翻一倍，其中中低收入国家痴呆患者的增长率更高[1]。《世界阿尔茨海默病2015报告》 指出，到2050年，全球阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的患病人数将从目前的4680万增加至1.315亿[2]。AD是最常见的痴呆类型，占60%～80%，是一种原因未明的中枢神经系统退行性 变性疾病，以渐进性记忆障碍及认知功能丧失伴日常生活能力下降和行为改变为特征，其发病率随年龄增加而增长[3-4] ，至今尚无有效治疗方法。痴呆及认知功能障碍相关疾病已成为导致我国老 年人功能障碍及进入医疗机构、养老机构的主要疾病之一，是人类所面临的最大的全球公共卫生事件，日益受到各国政府和学者的高度重视。2011年，美国总统奥巴马签署了“国家阿尔茨海默病 [5] [6] 计划法案”(National Alzheimers Project Act，NAPA) ，旨在于2025年之前研发出针对AD的有效疗法。欧盟于2014年也就AD等类型痴呆发布了欧委会交流实践报告 ，以期使其能得到早 期有效的识别、预防、诊断、治疗、康复，从而为痴呆的控制和管理提供统一策略。 AD发病机制尚不明确，目前已上市的治疗药物仅4种( 多奈哌齐、 加兰他敏、 卡巴拉汀以及 美金刚)，均以改善AD临床症状为主，迄今尚无可逆转或阻止病情进展的有效药物[7]。有 研究表明，在AD症状出现前的10～20年即有病理生理改变，因此近年来临床对AD的诊断和治疗干预研究，已经从痴呆阶段前移到轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)阶段以及 无症状的临床前AD阶段[8]。2010年1月至2015年12月，在ClinicalT注册的抗AD药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验达300余项，除外改善AD临床症状的药物(如胆碱酯酶抑制药物、神经递质类 药物)，以对AD疾病起修饰作用(disease-modifing)为靶向的新药成为抗AD的研究热点，这些药物包括抑制Aβ斑块形成或促进Aβ清除的药物、抑制Tau蛋白纤维缠结形成和促进Tau蛋白清除的药 物(如β、γ分泌酶抑制剂或α分泌酶促进剂)，以及针对Aβ和Tau蛋白的单/多克隆抗体等。此外，抗氧化药物、抗炎药物、雌激素、降糖、降脂类药物等也备受关注。然而，针对AD的药物研发和临 床试验却尚未有真正的突破。近期开展的几项抗AD药物大型临床试验，如Elan研发的首个抗Aβ单克隆疫苗AN1792，因会导致无菌性脑炎而终止在Ⅱ期临床试验 [9] ；另有研究针对Aβ及纤维缠结 的单克隆抗体，因未达到预期研究结果和药物相关不良事件(如脑组织微出血、微水肿等)宣告Ⅲ期临床试验失败[10-11] ；而γ分泌酶抑制剂Semagacestat则因治疗组AD患者简明智能精神状况检查 量表(mini-mental state examination，MMSE)分值明显下降，增加皮肤癌、感染及血液细胞学改变等不良事件，而提前终止了Ⅲ期临床试验[12]。 神经生物学相关的药物研发具有复杂、长程、不确定性因素多等特点，药物临床试验的失败率高达95%，一种药物从研发到上市可能要经历十余年或是数十年的时间[13]。故抗AD药物临床试验应 考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验结果的影响，如：AD表型复杂，缺乏敏感、特异的客观诊断依据；老年人群药物安全性要求高，存在多重用药情况；研究周期长，脱落率和死 亡率较高等。这些特点应在试验设计、实施和结果分析时予以充分考虑，因而科学、规范、高质量的临床试验对抗AD药物的研发是至关重要的。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Admini stration，FDA)和欧洲药物管理局