阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识解读陈怀红(发布时间：2016-02).pdfVIP

2022/12/7 阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识解读陈怀红(发布时间：2016-02) 阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识解读 陈怀红(发布时间：2016-02) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种原因未明的神经退行性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能丧失伴日常生活能力下降和行为改变为特征，其发病率随年龄增加而不断增高[1-2]。A D是最常见的痴呆类型，占60%～80%。《世界阿尔茨海默病2015报告》指出，到2050年全球AD患病人数将从目前的4680万增加至1.315亿[3]。痴呆及相关认知功能障碍疾病已成为全社会医疗 支出及经济负担的重要原因之一，是全人类面临的重大的公共卫生事件。 近年来，AD发病机制研究虽无重大突破，但诊断标准有较大革新。如由美国神经病学、语言障碍和卒中-老年痴呆和相关疾病学会工作组(NINCDS-ADRDA)诊断标准转变和倾向于美国国家老龄问 题研究所-阿尔茨海默病协会(national institute on aging-Alzheimers Association，NIAAA)提出的IWG-2诊断标准。该诊断标准不仅细化了AD的临床表型，强调临床前期AD(pre-clinical AD) 的识别，而且将各类生物标志物(脑脊液Aβ、APOE基因型、MRI或淀粉样蛋白PET扫描等)整合进诊断标准中，使其更适用于临床研究[4]。 目前对AD的治疗仍以改善临床症状为主，代表药物为多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀以及美金刚[5]。对AD具有疾病修饰作用的新药研发已逐步成为抗AD的研究热点，这些药物包括抑制Aβ斑块 形成或促进Aβ清除的药物、抑制Tau蛋白纤维缠结形成和促进Tau蛋白清除的药物(如β、γ分泌酶抑制剂或α分泌酶促进剂)，以及针对Aβ和Tau蛋白的单/多克隆抗体等。近年来，几项关于AD的大 型药物临床试验(如首个抗Aβ单克隆疫苗AN1792[6]、针对Aβ及纤维缠结的单克隆抗体[7-8]以及γ分泌酶抑制剂Semagacestat[9]等)，因不良反应、中期评价疗效不达标等原因而宣告失败。这可 能是因为Aβ沉积、Tau蛋白纤维缠结并不是AD真正的致病原因，或者更可能是因为临床症状出现后的AD患者Aβ沉积和Tau蛋白纤维缠结等病理生理过程已经进入不可逆转阶段，因而强调应将针 对Aβ沉积和Tau蛋白纤维缠结的试验药物应用于临床前期AD人群。 有研究指出，AD发病时间每推迟5年，其患病率减少50%；因此AD发病前逐步出现病理生理改变而无临床症状的15～20年是AD防治的关键时间窗。目前，欧洲多国如荷兰、芬兰、法国、西班牙 等不仅有针对60～78岁健康老人进行的为期8～12年的大型一级预防队列研究(分别为preDIVA、FINGER、MAPT、EPAD PoC)；也有针对AD二级预防的药物临床试验研究，如应用抗Aβ抗体Gan tenerumab、Sclanezumab、Crenezumab等预防性干预纳入某些特定生物标记物阳性的临床前期AD人群，这些临床前期AD人群包括常染色体显性遗传AD或50%概率突变人群、PSEN1的E280 A家族成员突变型人群、APOEε4纯合子携带者等有遗传学特征者。 我国自2006年以来无抗AD新药上市，更缺乏相关药物临床研究的经验。2007版的阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则，对规范和优化我国阿尔茨海默病药物临床试验、提高技术水平均起到 了重要作用。但近年来，国内外在该领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的改进。面对即将到来的老年社会，为了向老年患者提供最佳治疗方法，使其从疗法的最新进展中获益，这些新的 治疗方法必定是基于老年人的临床试验，并取得科学、可靠的有效性和安全性证据。这是一项不可回避的课题，需要我们共同提高老年人用药临床试验的质量。紧随国际AD药物临床研究动向，抗 AD创新药物临床试验中国专家小组促成了该项基于新诊断标准及应用生物标记物技术的抗AD药物临床试验指导与规范共识。 神经生物学相关的药物研发具有复杂、长程、不确定性因素多等特点，药物临床试验的失败率高，一种药物从研发到上市可能要经历十余年或是数十年的时间[10]。AD药物临床研究周期长，脱落 率和死亡率较高，在分析数据、得出结论时应予考量。尤其是针对AD患者的药物临床试验，应充分考虑到受试人群特点、疾病特点、药物自身特点