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中药复方效应物质基础的研究方法与应用 经过2000多年的临床应用，中药方剂的组成是合理性、科学性和实用性的。中药复方效应物质基础的研究, 对阐明复方有效成分及其作用原理, 赋予传统医药以现代科学内涵, 具有重要意义。但由于复方化学成分和药效作用的复杂性, 以及有效成分对机体作用的协同性, 使复方效应物质基础研究十分困难。针对复方效应物质基础的研究有许多理论和方法, 特别是近些年又发展了多种新理论和新方法, 如天然组合化学库、血清有效成分论等理论, 以及由此产生的多靶点筛选与组合化学技术、血清药理学与血清药物化学研究技术、分子生物色谱与生物芯片技术等。本文综述了这些理论和技术的研究进展, 对其发展趋势和应用前景进行了展望。 1 加强对复方组成原则和作用的研究,提高研究方 拆方研究法是较早运用的方法之一。该法的研究思路是以复方的功能主治为导向, 对复方主要药物进行筛选, 即逐步减去复方中一味或几味中药, 拆成单味药或药物组, 以观察疗效变化, 逐渐缩小研究范围, 最终确定必须保留的单味药, 从中寻找有效成分。拆方法可研究复方的组成原则和配伍作用, 阐明复方的配伍关系和组方理论, 明确单味药所处的地位和作用, 并为中药新药的研制提供依据。近年, 有人对血府逐瘀汤、吴茱萸汤等进行了拆方研究, 发现了具有代表性的有效成分。但拆方法忽视了方药合煎的影响以及成分之间的相互作用, 难以说明复方的复杂作用物质基础和机理。笔者以为随着现代分析、分离、鉴定方法与技术的引入, 在一定程度上克服了拆方法的局限性, 对寻找有效成分或先导化合物仍有一定意义。 2 整方法的应用 相对于拆方研究, 整方研究更能体现中药复方的整体观和辨证施治原则。复方的实质是一种特殊的化学药物整体, 既不是同类药物的并列, 也不是相同药效的相加, 而是依据中医君臣佐使配伍理论而组成的, 讲究的是药物整体对人体的调节作用。整方法正是遵循这一认识, 将复方视为一个整体, 探讨复方的组方依据及作用原理, 阐释复方组分的配伍规律及治病作用机制。研究中运用植化方法对复方煎煮后的“一锅汤”的化学成分进行系统分离和鉴定, 以获得全方化学信息;结合单味药成分, 还可分析整方与单味药的区别, 发现煎煮等过程中有无新化合物生成等。整方法在许多复方研究中得以应用, 如从中药麻醉复方整方中分离获得东莨菪碱, 从白头翁汤汤剂中获得生物碱、香豆素、皂苷、柠檬苦素4类化学成分等。相对于单味药来说, 整方中含有更加复杂的化学成分, 因此整方法的工作难度更大、涉及面更广。所以建立有效系统的生物活性指导分离分析方法将是今后的研究重点, 而将整方法与拆方法结合运用, 将更有助于复方效应物质基础的全面阐释。 3 对术后人员的吸收 除拆方法和整方法外, 随着科学技术的发展, 复方物质基础的研究引入了许多新的理论和方法。代谢研究法是其中的重要方法之一。口服的中药复方成分在消化道内, 一些成分经相应的肠内菌群作用代谢转化后被吸收, 另一些成分则以原型被吸收;吸收后的成分在肝脏解毒后经胆汁排泄, 与肠内菌接触发生结合、裂解等代谢转化后再次被吸收;还有些成分不被胃肠吸收而直接被排泄掉。代谢研究法的思路之一是用整体动物进行代谢研究, 即通过给药后对动物血液、尿、胆汁、胃液、肠液、粪便等进行分析、分离, 从而发现复方在体内真正发挥药效的物质, 进而研究物质基础和复方作用机理;思路之二是在体外模拟体内条件进行代谢研究, 即通过分析复方在人工胃液、肠液及肠道菌丛中可吸收成分及其转化特征, 结合药效学的结果分离中药复方有效成分。最近, 越来越多的研究显示, 许多复方中的天然成分经过肠道菌代谢后才具有生物活性, 而代谢研究法可以有效地排除大量的无效成分的干扰从而更加快速的发现真正起作用的有效成分。例如, 对人体服用小柴胡汤后血浆的研究发现了原方中没有的一些新化合物, 如黄芩苷的新代谢物黄芩苷元6-O-硫酸酯等;对参附汤体内代谢的化学成分进行的研究发现, 大鼠口服参附汤后, 乌头类生物碱卡米查林、塔拉胺、附子灵以原型形式被吸收, 而人参皂苷则是经肠内细菌代谢后以代谢产物Compound K形式吸收进入体内, 且均通过尿液排出体外。 4 血清---药:复方制剂在血清中的应用应符合血清药 20世纪80年代, 有人提出了中药血清药理学的概念, 此后, 中药血清药物化学相伴而生。中药复方是口服的、以证为基础的多成分体系, 是通过炮制、煎煮等制备过程, 口服后经胃酸、消化道腺、肠内酶、肠内菌群、肝脏酶等一系列的作用, 形成的极为复杂的混合物;混合物中的成分有的直接排泄, 有的被选择性吸收, 只有进入体内的成分才能真正起疗效作用。在制备、消化、吸收、分布、代谢等过程中, 既有新化合物的生成又有原化合物的消失, 许多成分结构发生了改变, 真正产生疗效作