特立帕肽治疗绝经后骨质疏松的研究进展.docxVIP

特立帕肽治疗绝经后骨质疏松的研究进展

骨质疏松症（op）是一种全身骨病，以减少骨量和骨微结构破坏为特征，增加骨脆度，容易发生骨折。抗OP治疗的主要目的是减少骨折。目前抗OP治疗药物主要有三类:(1)是促进骨矿化的药物,如维生素D及钙制剂等;(2)是抑制骨吸收的药物,如双膦酸盐、降钙素、雌激素类等;(3)是促进骨形成的药物,主要为甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)及其类似物、锶制剂等。随着对PTH及其类似物研究的不断深入,其临床应用不断增加,现就其抗OP的有效性和不良反应作一综述。

特立帕肽与pth1-33

PTH是人体甲状旁腺主细胞合成和分泌的含有84个氨基酸残基的单链多肽,是维持机体钙磷代谢平衡的重要激素。PTH氨基端1-34片段具有PTH1-84的生理活性,其中PTH10-15和PTH24-34氨基酸残基是与受体结合的位点。PTH类似物包括甲状旁腺素相关肽(parathyroidhormonerelatedpeptide,PTHrP)和人工合成的PTH1-34,又称特立帕肽(Teriparatide),二者均可识别和激活PTH受体而发挥相应的生物学作用。

当PTH以正常生理浓度脉冲式分泌时,PTH可抑制成骨细胞凋亡并延长成骨作用的时间。促进前成骨细胞分化和成熟,促进衬里细胞向成骨细胞转化,导致成骨细胞数量增多和活性增强,从而促进骨形成,使骨量和骨强度增加。当PTH以高浓度持续分泌时,PTH刺激成骨细胞或基质细胞合成RANKL增加,诱导破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞;同时减少骨保护素(osteoprotegerin,OPG)的合成,减弱OPG对RANKL促进破骨细胞活化的抑制作用,导致破骨细胞数量增多和活性增强,促进骨吸收,甚至出现高钙血症,如临床上常见的原发或继发性甲状腺功能亢进。

pth及其相似剂对op的疗效

1.骨形成标志物的变化

研究发现,小剂量间歇使用PTH可促进OP动物的骨形成,增加骨量,提高骨强度,降低骨折发生的危险。Fox等对10月龄OVX大鼠分别皮下注射15mg·kg-1·d-1或30mg·kg-1·d-1的hPTH1-8412个月,结果发现两种剂量的hPTH均能显著增加腰椎、股骨和全身骨密度,组织形态学结果显示hPTH治疗组与对照组相比,腰椎小梁骨体积可恢复正常,而股骨近端只能部分恢复。Ma等予6月龄OVX大鼠分别皮下注射特立帕肽(5μg·kg-1·d-1或15μg·kg-1·d-1)或雷尼酸锶(150μg·kg-1·d-1或450mg·kg-1·d-1)灌胃。治疗3周后发现,两种剂量的特立帕肽治疗组大鼠的胶原蛋白1α2(collagen1α2)、骨钙素(osteocalcin,OC)、骨涎蛋白(bonesialoprotein)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)和Runx2基因的表达水平均显著升高,而雷尼酸锶治疗组则无明显变化。治疗12周后发现,特立帕肽治疗组的大鼠腰椎和股骨中段骨矿物质含量、骨密度和骨强度均显著增加,并呈剂量依赖关系。而雷尼酸锶150mg治疗组仅骨矿物质含量有所增加,450mg治疗组股骨中段矿物质含量和骨密度均增加,但骨强度无明显增加。组织形态学结果显示,与空白对照组相比,特立帕肽治疗组骨小梁面积、数目、宽度,成骨细胞面积,骨矿化面积和骨形成率均明显增加,且存在量效关系,而雷尼酸锶治疗组的上述指标均无明显变化。

临床研究表明,PTH及其类似物可以促进骨形成,增加骨量,提高骨强度,从而降低骨折风险。研究表明,人工合成的特立帕肽可以迅速增加血清骨形成标志物的水平,并延迟骨吸收标志物水平的增加。骨形成标志物增加伴随骨吸收标记物延迟增加的时间差称为“骨形成窗(anabolicwindow)”,此时骨形成大于骨吸收。骨形成和骨吸收均在用药后第6个月达到高峰。Glover等予15例绝经后OP患者皮下注射特立帕肽(20μg/d)28d。在治疗的第3,7,10,14,19,24,28和停药后28d分别检测骨形成标志物:OC、I型前胶原N末端肽(typeIcollagenN-terminalpropeptide,PINP),I型前胶原C末端肽(typeIcollagenC-terminalpropeptide,PICP)和ALP;以及骨吸收标志物:I型胶原交联C末端肽(crosslinkedC-telopeptideoftypeIcollagen,β-CTX)、I型胶原交联N末端肽(crosslinkedN