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肢体缺血再灌注损伤及丙泊酚干预机制的研究进展

干预后死亡是一种常见的临床现象和病理生理过程，受到越来越多的关注和研究。肢体缺血再灌注后引起远隔脏器的损伤是明确的,但是损伤的机制极为复杂,目前尚未完全阐明。现将近年来对肢体缺血再灌注损伤的研究进展及丙泊酚的干预机制综述如下。

1心肌缺血再灌注

组织缺血引起的病理、生理改变是临床最常见的情况之一。在20世纪60年代,Blebea等曾观察到缺血组织再灌注后,其损伤程度明显大于灌注前,由此提出了缺血再灌注损害的概念。缺血再灌注损伤是指组织缺血一段时间,当血流重新恢复后,细胞功能代谢障碍及结构破坏反而较缺血时进一步加重,器官功能进一步恶化的综合征,是一种广泛而复杂的病理生理过程。

1.1心肌缺血原因

缺血再灌注的发生机制较复杂:无复流导致一系列细胞结构、功能障碍;钙超载导致离子交换变化、能量代谢障碍;中性粒细胞活化引发“呼吸爆发”,使中性粒细胞大量被激活,激活的中性粒细胞相互聚集堵塞微血管,损伤血管内皮细胞,产生并释放大量自由基和一些促炎症细胞因子(如白细胞介数-1和肿瘤坏死因子-α等),造成组织损伤和血管通透性增加;以及自由基损伤作用等,从而引起全身炎症反应。

目前认为氧自由基及其引发的脂质过氧化反应是其主要的机制。健康人体内氧自由基(OFR)是有氧代谢过程的中间物,起着防御微生物侵袭的作用。在缺血时,一方面由于三磷酸腺苷(ATP)减少,膜泵功能障碍,黄嘌呤脱氢酶大量转变为XO;另一方面ATP不能用来释放能量,并依次降解为二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和次黄嘌呤,故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时,大量分子氧随血液进入缺血组织,XO再催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而生成尿酸的反应中,都以分子氧为电子接受体,从而产生大量的氧自由基。此外,ATP减少导致氧自由基清除系统功能障碍,进一步促使氧自由基水平的升高。缺血再灌注时,氧自由基主要通过脂质过氧化反应引起细胞损伤。氧自由基具有极强的化学活性,它通过与细胞膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应,使膜受体、膜蛋白酶和离子通道的脂质微环境发生改变,使细胞的完整性及选择性离子渗透功能遭到破坏;还可通过与膜脂质过氧化反应,改变膜结合酶、受体和离子的脂质微环境,引起细胞内Ca2+超载,导致细胞结构和功能破坏。

另外缺血再灌注时,白细胞在多种选择素的参与下,以极慢的速度在内皮细胞表面滚动,随后白细胞表面的整合素(CD11a/CD18和CD11b/CD18)与内皮细胞上的黏附分子(ICAM-I,ICAM-2)紧密结合,白细胞和内皮细胞发生特定的黏附。CD11b/CD18是最强的多形核白细胞和T淋巴细胞趋化因子,它使白细胞进一步与细胞外脂质蛋白结合,并通过产生氧自由基和释放蛋白水解酶造成组织损伤。

1.2优化肢体微循环

肢体缺血再灌注在临床外科中也较常见,如腹主动脉瘤手术中钳夹血管、断肢再植、严重的肢体挤压伤及骨科中长时间应用止血带等。尽管恢复充足的血液供应是缺血组织成活的关键,但血液的再灌注又可导致缺血组织的进一步损伤,它不仅造成肢体本身的严重损伤,而且可导致远隔多脏器功能障碍,甚至多器官功能障碍(MODS),而MODS作为严重的术后并发症,也是术后死亡的主要原因之一。

肢体缺血再灌注损伤可致远处心、肝、肾、胰损伤,其损伤规律类似于肢体本身的缺血再灌注损伤,也使再灌注期重于缺血期,其损伤主要表现为血管扩张、充血,细胞肿胀、变性,结构模糊,少量中性白细胞浸润,心肌纤维中可见少量点片状坏死,肝组织中可见凋亡细胞。所有这些远处器官的组织结构改变,为肢体缺血再灌注损伤后的MODS发生提供了病理学依据。

肢体缺血再灌注致远隔器官损伤被认为与活性氧自由基及中性粒细胞被激活有关。肢体缺血时,随着肢体缺血时间的延长,组织消耗大量ATP,分解成黄嘌呤和次黄嘌呤,促进黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化。当肢体缺血恢复血流后,组织供氧和利用氧增加,许多氧在黄嘌呤氧化酶的作用下产生大量自由基,除造成肢体自身的缺血再灌注损伤外,还可通过血流转移到远隔组织器官引发脂质过氧化损伤和细胞凋亡,使一些远隔器官也受累,造成一种间接损伤。中性粒细胞的激活被认为是造成远隔器官损伤的另一原因。肢体缺血刺激中性粒细胞活化,肢体恢复血流后,引发“呼吸爆发”,活化的中性粒细胞随血流转移到远处组织器官,与自由基一起激活远处器官中的中性粒细胞,使其聚集堵塞微血管,损伤血管内皮细胞,产生并释放大量自由基、髓过氧化物酶(MPO)和一些促炎症细胞因子,如白细胞介数-1、白细胞介数-6、肿瘤坏死因子-α等,造成组织损