核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议陈永平、崇雨田、高志良，等(发布时间：2011-04).pdfVIP

2022/12/8核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议陈永平、崇雨田、高志良，等(发布时间：2011-04)

核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议

陈永平、崇雨田、高志良，等(发布时间：2011-04)

随着核苷(酸)类药物(NAs)在慢性乙型肝炎(CHB)治疗中的广泛应用和深入研究，各级临床医师意识到NAs单药治疗不能解决所有问题，主要表现在出现应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停

药和获得持久应答等。越来越多的循证医学证据表明联合治疗可能是解决这些难题的一个重要策略。为指导和帮助临床医师更科学、合理地应用NAs联合治疗CHB，《中华临床感染病杂志》于201

0年10月起召集国内有关专家对《慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)(以下简称《指南》)中相关的内容进行了细化和补充，最终形成了《核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议》(以下简称

《建议》)，供广大临床医师参考。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本《建议》进行不断更新和完善。

1联合治疗的重要性

1.1NAs耐药和应答不佳是影响单药抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗疗效的主要原因

CHB是一种进展性和难治性疾病，多数接受NAs治疗的患者难以在短期内实现持久应答，需要接受长期治疗，这将增加病毒学应答不佳或耐药的风险。而一旦发生耐药，可使病情反复，甚至加重

[1-4]

。

1.2NAs单药治疗导致耐药和应答不佳的可能机制

1213

耐药的发生以及应答不佳是HBV(准种现象和持续感染)、宿主和药物压力等相互作用的结果。HBV复制效率很高，24h平均可复制10～10个病毒体，但HBV反转录酶缺乏校正功能，核苷酸的

错配率达10-5。一方面，HBV以准种状态存在；另一方面，HBV的复制模板cccDNA半衰期较长，现有的抗病毒药物很难将其从体内彻底清除。

已有研究表明，部分未经抗病毒治疗的CHB患者体内存在HBV耐药变异株，即预存耐药。在抗病毒药物压力下，预存耐药变异株可逐渐成为优势株[5]。预存耐药的发生与HBV准种的复杂性有关。

准种在治疗中的变化不仅与抗病毒治疗应答有关，也与耐药的发生相关。HBV准种复杂性高及高病毒载量的患者，采用单药治疗常不能获得满意的疗效[6-7]。

1.3联合治疗是预防、处理耐药和应答不佳的重要策略

在中国，目前临床上40%～50%的CHB患者接受NAs单药治疗，尽管多数患者在近期能取得较好的疗效，但部分患者即使应用最强效的抗病毒药物，也难以避免耐药的发生和获得持久的病毒学应

答。耐药后的救援联合治疗已成为共识，而根据应答情况调整治疗策略的优化联合治疗则可减少或延缓耐药的发生。

意大利的一项研究显示，对拉米夫定(LAM)耐药的HBeAg阴性患者加用阿德福韦酯(ADV)联合治疗后，ADV耐药的累积发生率在治疗1、2、3和4年时分别为1%、2%、4%和4%，所有患者

均未出现病毒学和临床突破[8]。若换用ADV或1mg的恩替卡韦(ETV)治疗，ADV或ETV5年耐药发生率明显高于初治患者[9-11]。替比夫定(LdT)的“路线图”和LAM的“优化治疗方案”的

治疗策略可提高远期疗效，并可减少耐药的发生。最近研究表明，对长期单药治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病毒载量等耐药高危人群，采用单药序贯治疗会导致多药耐药的发生[12]，

初始联合治疗可能是首选方案。有研究显示，与强效、高基因屏障的单药治疗相比，NAs初始联合治疗不仅能降低耐药发生率，还可提高HBeAg血清学转换率[13]。

172.19.66.122:10000/content/html/print.htm?randnumber=0.419537008051591441/6

2022/12/8核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议陈永平、崇雨田、高志良，等(发布时间：2011-04)

目前临