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氨基苷类抗生素致耳聋

线粒体（mitochondrion）在细胞生命活动过程中承担着重要的功能，除提供细胞所需要的直接能源之外，还直接参与多种细胞生命活动，是真核细胞内一种极其重要和独特的细胞器。人类线粒体基因组具有独特的结构和功能特征，为双链环状DNA分子，共包含16569bp，编码13个蛋白质，22个tRNA和2个rRNA。近年来，与mtDNA突变相关的研究日新月异。mtDNA突变之所以能引起人们的广泛关注，是因为：①mtDNA突变已经成为人类遗传性疾病的重要病因；②mtDNA变异（主要是序列多态性）可以为人类起源、进化和迁徙规律的研究，以及法医学鉴定提供可靠的遗传学证据；③体细胞mtDNA突变有可能在衰老和肿瘤中发挥关键作用。

线粒体突变是导致耳聋的重要原因。迄今为止，国内外已报道的与聋病相关的mtDNA突变位点共22个（表10-5），分布于线粒体全基因组编码的11个基因中（http：//），包括综合征性耳聋及非综合征性耳聋。据统计，我国目前7岁以下聋儿80万，其中30多万是由于不合理使用抗生素所导致，占聋哑儿童总数的比例高达30%～40%。其中，90%以上的药物性耳聋由氨基苷类抗生素导致。12SrRNAA1555G和C1494T突变是从生物化学角度证实与药物性耳聋关系密切的突变，12SrRNAA1555G突变也是中国人群非综合征性耳聋中第三位常见的致病突变，是氨基苷类抗生素诱导药物性耳聋发生的重要遗传基础。

表10-5耳聋相关线粒体DNA突变位点

药物性耳聋的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史，重点询问氨基苷类药物用药史/及与耳聋发生的关系。

2.对疑诊患者进行听力学检测、颞骨CT及线粒体基因组测序（主要是?12SrRNA?基因的检测）。

3.向患者解释检测结果、遗传咨询。

4.对遗传诊断明确的家系中母系成员进行用药指导，避免其使用氨基苷类抗生素及其他耳毒性药物。

5.根据患者病情制订治疗方案，包括助听器的验配或人工耳蜗植入术等。

临床关键点

1.双耳感音神经性耳聋是药物性耳聋的听力学改变特征，主要以高频听力下降或全频听力下降为主。

2.药物性耳聋的临床诊断须进行线粒体突变检测。

3.耳毒性药物用药史是药物性耳聋诊断的重要病史。

4.该病为线粒体母系遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

5.根据听力下降程度，干预和治疗方式包括助听器验配和人工耳蜗植入两种方法。

6.母系成员用药指导是有效的预防途径。

临床病例

患儿，男，7岁，因“感冒后应用氨基苷类抗生素药物后双耳听力下降2年”来耳鼻咽喉头颈外科门诊就诊。初步病史采集如下：

患儿男，7岁，2年前因上呼吸道感染应用氨基苷类抗生素异帕米星治疗，用药后出现耳聋和高调耳鸣。患儿家中有多名耳聋患者。查体：双耳廓正常，双耳外耳道清洁，双耳鼓膜完整，标志清楚。纯音测听示：双耳对称性高频听力下降；声导抗测试双耳A型，双耳声反射引不出。

【问题1】根据上述门诊资料及系谱图，叙述该病例的特点及遗传方式？

思路?：患者因感冒后应用氨基苷类抗生素药物后出现双耳听力下降，伴有高调耳鸣，病程进展快；查体未见耳廓及外耳道异常，中耳压力及声反射阈值正常，家族中有多名耳聋患者，具有明确的家族史，根据系谱分析符合线粒体母系遗传（图10-10）。

图10-10线粒体12SrRNAA1555G突变相关药物性耳聋系谱图

知识点

母系遗传氨基苷类抗生素相关线粒体耳聋的特点

①应用氨基苷类类抗生素后出现耳聋、耳鸣；②双耳对称性听力下降，高调耳鸣为主；③系谱分析符合母系遗传方式。

【问题2】如何明确此例患者的分子诊断？

思路?：根据病史及系谱分析，该例患者符合线粒体母系遗传特征，应进行线粒体突变分析，尤其是中国耳聋人群最常见的12?SrRNA?A1555G和C1494T位点的检测。若以上位点未存在突变，可进行线粒体全序列测序分析。

知识点

药物性耳聋分子诊断要点

①分析家族系谱；②若符合母系遗传特征，可进行12?SrRNA?A1555G和C1494T位点分析；③如在以上位点未检测到突变，可深入进行线粒体全序列测序分析。

【问题3】此类耳聋能否预防？如何进行类似家庭的遗传咨询？

思路?：此类耳聋是可以预防的。中国耳聋人群中4.4%的患者携带有mtDNAA1555G或C1494T突变，这些个体多数在接触氨基苷类抗生素后发生耳聋。筛查或检测过程中，每发现一个mtDNAA1555G或C1494T突变患者，在其家族内平均可发现10个听力正常且携带同样突变的母系成员。通过对未发病母系成员进行随访和用药指导可以有效预防药物性耳聋发生。