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耳聋综合征

一、Waardenburg综合征

Waardenburg综合征（WS）又称听力-色素综合征，是一种较常见的综合征型遗传性聋。临床表现为皮肤、毛发、眼睛以及耳蜗血管纹等处黑色素细胞缺如而产生的一组表型特征，以感音神经性聋、皮肤低色素白化病、白额发或早白发、虹膜异色为主要临床症状。其主要遗传方式为常染色体显性遗传伴不完全外显。群体发病率为1/42000，占先天性耳聋的2%～5%，聋哑人群中其发病率为0.9%～2.8%。WS主要临床特征包括：①虹膜色素分布异常；②先天性感音神经性耳聋；③头发低色素改变、表现为白额发；④内眦异位（W≥1.95）；⑤高宽鼻根且鼻翼发育不良；⑥一字眉或眉中部潮红；⑦下巴宽大；⑧长期便秘甚至同时罹患了先天性巨结肠症；⑨皮肤色素斑、少数有唇腭裂、先天性心脏病或肌肉、骨骼异常。

WS致病基因?PAX3?、?MITF?、?SOX10?和?SNAI2?编码的转录因子以及?EDN3?和?EDNRB?编码的信号传导分子都参与该病的发病过程并发挥重要作用。不同的致病基因与不同的WS亚型相关联，?PAX3?基因突变可导致WS1和WS3，?MITF?、?SNAI2?和?SOX10?基因突变导致WS2。?SOX10?、?EDN3?和?EDNRB?基因突变可造成WS4。国外已有的WS突变数据库报道WS有近280个基因突变位点（http：//grenada.lumc.nl/LOVD2/WS/），而国内相关研究表明中国人群WS主要致病基因为?PAX3?、?MITF?和?SOX10?。

Waardenburg综合征的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征、散发或是否有家族史。

2.查体时重点关注听力情况、皮肤低色素白化病、白额发或早白发、虹膜异色等特征性体征。

3.对疑诊患者进行听力检查判断是否为感音神经性耳聋、虹膜异色，排除以巩膜深蓝色为特征的VonderHoeve综合征，确定WS临床诊断。

4.对确诊的患者，进行瞳距、内眦和外眦的距离测量，分析其他伴随症状确定WS分型，告知WS遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测。

5.向患者解释检测结果、遗传咨询。

6.对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

7.向患者介绍有关WS病友会，搭建患者间沟通的平台。

临床关键点

1.感音神经性聋、皮肤低色素白化病、白额发或早白发、虹膜异色为主要临床症状。

2.疾病遗传病理是制定遗传检测流程的基础。

3.该病为常染色体显性遗传病，可能表现为散发病例或家族遗传史，应在此基础上进行遗传咨询。

4.无针对病因的有效治疗方法，重度耳聋可以考虑人工耳蜗植入。

5.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确遗传诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患儿，男，6岁，因“听力异常”就诊。初步病史采集如下：

患儿足月平产，出生时听力筛查未通过，生长和智力发育均正常。查体：面部、躯干和四肢大量褐色雀斑，毛发色泽未见异常，双侧鼓膜完整标志清楚。双侧虹膜异色，呈亮蓝色。内眦异位（内眦4.1cm，瞳距5.5cm，外眦8.5cm）。四肢肌肉正常，骨骼发育正常。多频稳态听性脑干反应（ASSR）显示双侧极重度感音神经性耳聋。颞骨CT未见明显异常。询问家族史后发现患儿母亲、舅舅和外婆均有类似症状。

【问题1】根据上述门诊资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路1?：WS依据不同的伴随症状将其分为4型，分别是WS1型合并内眦异位、WS2型无内眦异位、WS3型合并肢体肌肉痉挛及指关节挛缩和WS4型合并Hirschsprung病，常伴胃肠道畸形（如小结肠、新生儿肠梗阻、先天性巨结肠等）。WS指数用以客观评估患者是否具有内眦异位（≥1.95），其计算公式为W=X+Y+（a/b），其中X=（2a-0.2119c-3.909）/c，Y=（2a-0.2749b-3.909）/b，（a，内眦距离；b，瞳距距离；c，外眦距离）。该患儿先天性感音神经性耳聋，面部、躯干和四肢大量褐色雀斑，虹膜异色呈亮蓝色，内眦异位（W=2.597≥1.95），符合WS1诊断标准（图10-11）。

图10-11先证者面部、眼睛及听力检查

知识点

Waardenburg综合征的临床诊断标准

①患儿先天性感音神经性耳聋；②皮肤有色素沉着；③虹膜异色；④内眦异位；⑤系谱分析符合常染色体显性遗传

思路2?：WS是常染色体遗传病，询问家族史后发现患儿母亲、舅舅和外婆均有类似症状。从系谱图看该家系符合显性遗传方式系谱特点（图10-12）。

图10-12Waardenburg综合征系谱图

?耳聋??内眦异位??虹膜异色??皮肤色素沉着

【问题2】该家系先证者临床上需要与哪些疾病进行鉴别诊断？

思路1?：患儿先天起病，表现为皮肤色素沉着，需要与LEOP