医学遗传学肢端畸形病例解析.docxVIP

肢端畸形

先天性肢端畸形是人类最常见的出生缺陷之一，在新生儿中的发生率为1‰～2‰，我国每年约有36000名肢端畸形患儿出生，占新生儿出生缺陷的首位。引起先天性肢端畸形的原因有环境因素和遗传因素两大类。环境因素主要包括病毒感染、电离辐射、化学致畸剂、不良的子宫内环境和母体的代谢性疾病等。遗传因素主要指基因突变或染色体畸变，其导致的肢端畸形既可以单独发生又可以是某种综合征的一部分。多种基因突变和染色体畸变都会直接引起肢端形态发生的异常，表现不同类型的肢端畸形，如并指（趾）、短指（趾）、缺指（趾）、多指（趾）、宽拇指、关节挛缩、马蹄内翻足和仰趾外翻足等足畸形。

一、并指（趾）

并指（趾）（syndactyly，SD）是由于指/趾间骨性或软组织融合形成的肢端畸形。SD分为五种类型：Ⅰ型［OMIM185900］（致病基因定位于2q34-q36）最为常见，其主要特征为3～4指和2～3趾并指（趾）；Ⅱ型［OMIM186000］（致病基因定位于2q31.1）即并多指（趾），表现为3～4指和4～5趾并指（趾），蹼中第4指和第5趾部分或完全多指（趾）畸形；Ⅲ型［OMIM186100］（致病基因定位于6q22.31）双侧4～5指并指，多为软组织并指，偶有远节指骨融合，第5指中指骨缺失或发育不良，一般足不受累；Ⅳ型［OMIM186200］（致病基因定位于7q36.3）软组织形成双侧完全并指（趾），双手具六根指骨和六根掌骨，双手指弯曲为杯状；Ⅴ型［OMIM186300］（致病基因定位于2q31.1）表现为4～5掌骨和3～4跖骨的融合，4～5指及3～4趾软组织并指（趾）。Ⅱ型和Ⅴ型致病基因均为?HOXD13?，Ⅲ型致病基因为?GJA1?。

并指（趾）的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征，遗传家族史，是否近亲婚配，父母生育年龄，妊娠早期相关事件如致畸剂暴露史、绒毛膜采样、阴道出血、发热等。

2.查体时重点关注所有指（趾）数目和形状，确定哪些手指和足趾并指（趾），并指（趾）是否累及手指（足趾）全长即完全或部分性并指（趾），并指（趾）是否累及骨或仅为软组织，是否有任何指（趾）短缩现象，短指（趾）粘连现象（Poland畸形），拇指（趾）是否受累，双侧或单侧受累，是否对称等。

查体时还应关注如下指标：头颅形状（颅缝早闭、Apert综合征），小眼畸形（眼齿指综合征/ODD综合征），鼻翼发育不全（紧缩鼻、ODD），口［腭裂、口腔系带、舌囊肿，口-面-指（OFD）综合征］，皮肤色素异常（染色体嵌合，特别考虑二倍体/三倍体嵌合体）。

3.对患者双手（足）进行外部形态和X线检查。

当有其他部位异常时根据具体情况，进行染色体分析、头颅X线和进一步骨骼成像等确定临床诊断。

4.知情同意后进行分子遗传学检测。

5.有生育要求的家庭在确认先证者致病突变后到产前诊断中心进行咨询和产前诊断。

6.根据患者病情制订手术治疗方案。

临床关键点

1.指（趾）数目和形状，X线检查确定是骨性或软组织并指（趾）及骨骼结构。

2.是否有其他器官的异常。

3.根据症状进行分型。

4.分子遗传学检测。

5.畸形严重的患者采取手术治疗。

6.该病以常染色体显性遗传为主，男女均可发病。

7.产前诊断是唯一有效的预防途径，对有再生育需求的家庭：妊娠的4～6个月进行超声扫描；如果遗传诊断明确，则可利用绒毛、羊水、脐带血或孕妇外周血进行准确的产前诊断。

临床病例

家系先证者，女，40岁，因“手足畸形”由手外科转至遗传门诊就诊。初步病史采集如下：

家系4代54人，其中患者16人，现存患者15人。患者主要临床表现为3～4并指及4～5并趾，蹼中的第4指及第5趾部分或完全多指（趾）。先证者3～4并指限于右手；Ⅲ9和Ⅳ6表现单侧4～5并趾；Ⅳ5无并多趾，仅有双侧第5趾短小；Ⅱ3、Ⅲ9、Ⅲ14和Ⅳ9呈双侧第5指弯曲，所有患者畸形仅限于手足。家系中患者表型存在明显的表现度差异，不同患者间以及同一患者不同手、足间表型差异显著。

【问题1】根据上述门诊资料，可能的诊断是什么？

思路1?：家系患者主要临床表现为3～4并指及4～5并趾，蹼中的第4指及第5趾部分或完全多指（趾）。手足畸形符合Ⅱ型并指（趾）即并多指（趾）。

思路2?：并指（趾）畸形呈常染色体显性遗传，男女均可发病。需要详细询问亲属的患病情况，绘制系谱图（图9-4）。家系共4代54人，符合常染色体显性遗传方式系谱特点（详见“第一章第二节遗传方式”）。

图9-4并指（趾）系谱图

思路3?：并指（趾）畸形表现度不一致：家系中患者表型复杂，存在明显的表现度差异，不同患者间以及同一患者不同手、足间表型差异显著。

【问题2】并指（趾）畸形患者需要做哪些辅助检查？

思路1?：X线检查。

X线检查手足部，评估骨骼情况，并指（趾）是否累及骨或仅为软