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P66shc基因与老化的研究进展

摘要随着世界老年人的增多，老年性疾病越来越严重地影响着人们的生活质量。

作为一个在哺乳动物中新发现的长寿基因，P66shc在衰老过程中起着非常重要

的作用。P66shc基因可以调节活性氧水平，引起细胞凋亡并且影响哺乳动物的

寿命。而且目前广泛认同氧化应激过程与人类疾病（高血压、糖尿病、心血管疾

病、老年性聋等）有紧密的联系，因此对p66shc基因的研究，有助于相关靶向

治疗药物的研制，从而防止甚至治愈有关的老年性疾病。

关键词p66shc基因;氧化应激;老年性疾病;长寿基因

前言中国于1999年开始进入老龄社会。自1982年进行第三次人口普查到2004

年这22年间，中国老年人口平均每年增加约302万，年平均增长速度为2.85%，

高于1.17%的总人口增长速度。2004年底，中国60岁及以上年龄的老年人口达

到了1.43亿，占总人口的10.97%（中国人口老龄化发展趋势预测研究报告

caprc.gov.cn/info/1408.html）。到2050年，老年人口总量

将超过4亿，老龄化水平推进到30%以上，其中，80岁及以上老年人口将达到

9448万，占老年人口的21.78%（中国人口老龄化发展趋势预测研究报告

（）。因此，随着世界人口老龄化，

老年性疾病对人们的影响会越来越突出。在美国，老年性聋为仅次于关节炎的影

响人们生活质量的疾病。老年性聋对老年人的生理、认知、情感及其在社交产生

不好的影响。它会导致老年人与社会隔离、抑郁以及丧失自信[2]。随着中国经

济、社会福利事业的发展，人民生活水平得到了很大程度的提高，因此，如何提

高老年人的生活及生命质量成为我国卫生事业关注的重要问题。深入的研究老年

性疾病的发生机发展机制，从而找寻治疗老年性疾病的方法，对提高老年人的生

活和生命质量及延缓衰老有着重要的意义。

一、P66shc基因的结构特点和生物学特性

1.p66shc的结构特点

氧化应激是指机体活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)产生过多，或机

体抗氧化能力下降，氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱，从而造成潜在性损伤的病

理过程。P66shc基因被发现在哺乳动物中至少有三个位点，分别为：shcA、

shcB(Sli)、shcC(Rai)，其中shcA包括三个相对分子质量相近的p66shc、p46shc、

p52shc基因。它们都具有shc家族的特有高度保守的结构域，羧基端Src同源

结构域SH2(acarboxyterminalSrchomology2)，中央脯氨酸富集区CH1(a

centralproline-richdomain)和N端的磷酸络氨酸结合结构域PTB(an

N-terminalphosphor-tyrosine-bindingdomain)。P66shc在其N端存在一个

富含脯氨酸的结构域CH2(anadditionalN-terminalproline-richdomain)。

2.p66shc的生物学效应

研究表明，P66shc在调节氧化应激和细胞凋亡以及细胞衰老的过程中有重

要作用[1]。遗传和生物学证据表明哺乳动物Shc基因各种亚型按功能分类为，

生长（p52/p46Shc），凋亡（p66Shc）和寿命（p66Shc）[2]。P66shc的分子

结构组成包括PTB、CH1、SH2和CH2，主要由酪氨酸激酶信号通路调控有丝分裂

等细胞生物活动。该组成中发挥功能的主要结合靶位点是SH2结构域，而PTB

结构域可以与磷脂结合。在p66shc上有2个丝氨酸磷酸化位点，一个位于CH2

结构域中第36位丝氨酸，另一个位于PTB结构域中第108位丝氨酸，第一个位

点能够影响对UV射线的反应和细胞内ROS水平，而且能够被

MAPK(Mitogen-activatedproteinkinase)信号通路调节，并且相互作用调控细

胞的凋亡[3]。

通常状况下，P66Shc是失活的，胞浆中的P66Shc被磷酸化后部分转位进入

线粒体，解聚后形成活性单体，一方面线粒体电子传递链通过氧化细胞色素C

显著降低活性进而产生大