细胞信号通路及靶向.ppt

肿瘤血管生成的主要信号通路血小板衍生生长因子受体PDGFR信号通路PDGF是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。PDGF家族目前已经发现了4个成员，即:PDGF-A、B、C、D。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫键连接的同源二聚体或异源二聚体形式出现，即:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PIXoPDGF与其受体PDGFR结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为促进肿瘤细胞增殖和血管生成，受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。第30页,共48页，星期六，2024年，5月肿瘤血管生成的主要信号通路Bevacizumab(贝伐单抗}Bevacizumah为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化IgGl型单克隆抗体。Bevacizumah能抑制人类VEGF的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。FDA2004年己批准Bevacizumab联合化疗治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素α-2a用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇/卡铀化疗方案治疗非小细胞肺癌(非鳞癌)；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。第31页,共48页，星期六，2024年，5月肿瘤血管生成的主要信号通路Aflibercept（阿柏西普）Aflihercept是一种可溶性重组诱饵型VEGFR，是将VEGFRl的第二免疫球蛋白域和VEGFR2第三免疫球蛋白域融合后再与IgGl的恒定区Fc区融合成完全人融合蛋白，可与VEGF-A的所有亚型及相关胚胎生长困子结合(其与VEGF的亲和力是贝伐单抗的800倍)，进而抑制VEGFR下游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的血流供应而无法生长。Aflibercept于2012年8月获美国FDA批准，与FOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。第32页,共48页，星期六，2024年，5月肿瘤血管生成的主要信号通路RamucirumabRamucirumab是一种全人源化IgGl单克隆抗体，是一种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子(VEGF)受体2的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体(VEGF-A，-C，-D)的相互作用，并抑制受体激活。一项3期胃癌研究RAlNBOW是一项全球性、随机、双盲E期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期(局部晚期、不可切除性或转移性)胃癌患者中开展，将ramucirumab+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善OS的主要终点，同时也达到了改善PFS的次要终点。Ramucirumab是FDA批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。第33页,共48页，星期六，2024年，5月肿瘤血管生成的主要信号通路阿帕替尼阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKI相比，阿帕替尼对于VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:1的比例随机分配接受阿帕替尼850mgqd（N=181）和安慰剂（N=92），28天为一个周期。主要终点试验组中位OS较对照组延长1.8个月（6.5个月vs4.7个月，P=0.0149）。以PPS分析，试验组较对照组延长2.6个月（7.6个月vs5.0个月，P=0.0027），试验组（2.8个月）的mPFS较安慰剂（1.8个月）组延长0.9个月（P0.0001）。在次要终点方面，ORR在试验组和安慰剂对照组的值分别为2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分别为42.05%和8.79%（P＜0.0001），两组的QoL评分变化未见明显差异。单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。第34页,共48页，星期六，2024年，5月肿瘤血管生成的主要信号通路Sorafenib(索拉菲尼)Sorafenih是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生