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口服缓释制剂研究的基本思路

如前所述，口服缓释制剂的特点是通过延缓制剂中药物的释放，达到降低血药浓度“峰谷”波动，延长作用时间，减少服药次数的目的。虽然口服缓释制剂有其显著的优点，但并不是所有的口服药物都适合制成缓释制剂。从治疗学方面，毒性极大、治疗窗很窄、血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓释制剂。某些浓度依赖型抗生素，原则上不适宜制成缓释制剂。从药物理化性质和生物药剂学性质方面，溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限的药物制成口服缓释制剂应特别慎重，必需充分考虑制成缓释制剂后对释放、吸收、蓄积效应等的改变或影响，应在立题前，充分调研有关的文献资料或进行必要的前期实验研究以掌握相关的信息。例如，一些溶解度很差的药物可采用固体分散等适当方式改善其溶解度后制成缓释制剂。在体内特定部位（如小肠上端）吸收的药物制成缓释制剂，宜采用适当方式延长制剂在该部位的滞留及释放药物的时间，以保证药物吸收完全。

因此，口服缓释制剂的研发立题应根据临床治疗的需要、药物的理化性质及生物药剂学性质等综合考虑确定。

确定立题后，应结合处方前工作基础，初步确定拟采用的制剂技术，并建立初步的释放度检查方法，进行制剂处方工艺的筛选研究。缓释制剂释药的原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀，以及溶蚀与扩散、溶出相结合等，也可利用渗透压或离子交换机制。应根据药物本身的特点、辅料的可获得性、放大生产的可行性等方面综合考虑选择适当的控制药物释放方法。

体外释放度是口服缓释制剂处方工艺筛选的重要指标。在其他基本技术指标（如缓释片的外观、硬度，颗粒的可压性、流动性等）符合要求的前提下，通常主要以达到预期的体外释放行为作为临床前处方工艺筛选的目标。需要注意的是，制剂的体外释放行为与采用的释放度测定条件（方法、介质、转速等）有密切关系，在不同的释放度测定条件下可能呈现不同的体外释放行为。因此，缓释制剂的处方工艺筛选、释放度测定方法研究及释放度目标确定之间是相互依托的关系，研究工作初期建立的释放度测定方法需要结合处方工艺研究中得到的信息进行修订完善。口服缓释制剂临床前的动物药动学研究一般仅作为判断其在体内具有缓释特征的参考，考察缓释制剂是否存在突释现象，以保证进行临床试验的安全性。

口服缓释制剂的设计目标是延缓制剂在体内释放药物的速度，以保持血药浓度平稳。因此，在完成临床前研究工作，即处方工艺基本确定、建立临床样品质量标准和进行初步稳定性考察后，须通过临床试验证实制剂的缓释特征是否符合设计要求。若体内试验结果未达到设计目标，应结合体内试验结果提供的信息对制剂的处方工艺等进行修改完善，重新进行体内试验。在临床研究阶段如选择两种或三种不同释药速度的处方同时进行体内试验，比较其体内血药浓度－时间曲线，有利于选出具有适宜体内释放速度的处方，同时也有利于进行体内外相关性的研究。