第七章 药物分子设计课件.ppt

8_应用药物化学三、药物的潜伏化潜伏化药物是把有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。潜伏化药物虽然本身无活性，但有比原药更好的物理学、化学或药代动力学性质。8_应用药物化学OHH去甲肾上腺素类似物HH多巴胺HCOOH左旋多巴胺潜伏化药8_应用药物化学原药、类似药和潜伏化药物的作用示意图原药8_应用药物化学类似物8_应用药物化学潜伏化药8_应用药物化学根据产生原药的过程不同，可将潜伏药分为前药和生物前体。前药是生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性结合，在体内适当的时刻和部位经水解反应裂解掉该暂时的转运基团，复生成原药。生物前体是由原药经化学变换生成无活性的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成原药而呈现作用。8_应用药物化学前药与生物前体的区别8_应用药物化学(一)、前药前药是生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性结合，在体内适当的时刻和部位经水解反应裂解掉该暂时的转运基团，复生成原药。前药又称为载体前药，是药物易变和可逆的衍生物。8_应用药物化学设计前药的目的：改变体内的药代动力学性质，调整药物在体内的吸收和分布；改善药物的稳定性和溶解性；消除不良气味和味道；降低毒性和不良反应；提高向特定部位的转运和分布；延长作用时间。8_应用药物化学托品类生物碱和乙酰胆碱结构上的主要区别，是托品类的胺基醇酯有较大的空间体积，这是阻断胆碱作用的主要因素。根据结构，具有拮抗作用的必须结构是：CH-COOCH2CH2N(R`)2R8_应用药物化学R和R`是取代基，其中R`是烷基，如：CH-COOCH2CH2NC2H5C2H5阿地芬宁8_应用药物化学山莨菪碱HO从颠茄中还能提取出具有解除血管痉挛和改善微循环作用的山莨菪碱和樟柳碱：樟柳碱OH8_应用药物化学*4、羟基甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂血液中低密度脂蛋白胆固醇是引起动脉硬化和心肌梗塞的主要原因。羟基甲基戊二酸辅酶A还原成甲羟戊酸是限速步骤，抑制催化该步的酶的化合物是理想的降低胆固醇的药。8_应用药物化学*乙酸(活化型)多步HMG-CoAHMG-CoA还原酶NADPH胆固醇多步8_应用药物化学*美伐他汀可选择性抑制HMG-CoA还原酶，活性基团为：8_应用药物化学*二、以生物化学或药理学为基础的先导物生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为药物设计提供了大量的先导化合物。激素、维生素、神经传导物质等的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点。8_应用药物化学*1、巯甲丙脯酸类降血压药巯甲丙脯氨酸琥珀酰－L－脯氨酸能抑制血管紧张素转化酶活性的物质，具有降压作用。8_应用药物化学*2、H2受体阻断剂的抗溃疡药8_应用药物化学*三、药物的副作用作为先导物药物有许多种药理作用时，治疗作用和副作用有时是人为选定的。药物设计中常常把原来认为的副作用发展为占主导作用的治疗药。8_应用药物化学*如抗结核药物异烟肼有抗抑郁的副作用；降血压药长压定有治疗斑秃和脱发；利用阿托品的副作用研究出许多新药如扩瞳药、解痉药、抗溃疡药、止泻药等。8_应用药物化学*四、药物合成的中间体作先导物由于药物合成的中间产物的化学结构与终产物有相关性和存在相同的基团或结构片断，因而生物活性可能有类似性。异烟肼是合成硫代缩氨脲的中间体，抗结核作用强，在研制更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼。8_应用药物化学*8_应用药物化学*五、用普筛方法发现先导物利用普通泛筛各种来源的化合物实体或“一药多用”的方法，来产生新的先导物。先导化合物的优化第三节8_应用药物化学*有时需要对先导物进行改造和优化。先导化合物的优化是经过化学的方法，合成结构类似物、同源物、同系物或衍生物通过优化先导物，可以得到药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物的化合物，还可获得易服用、化学稳定和方便易用等优越性。8_应用药物化学*一、先导物优化的一般方法（一）、剖裂和拼合剖裂是对结构复杂的先导物进行合成和评价其简化类似物的化学操作。例如吗啡类镇痛药经环的剖裂和简化，优化出许多对中枢阿片受体有激动作用的镇痛药物。 8_应用药物化学拼合是合成出比先导物或原型物的结构更复杂的类似物，它仍保留先导物部分或所有的结构特征。例如孟德立胺是由乌洛托品和杏仁酸的拼合物。8_应用药物化学分子重复是另一种拼合型药物，是指两个或多个相同的分子经共价键结合形成的分子。许多