文献解析 脉动流增强METTL14诱导的m⁶A修饰并减轻脓毒症心肌病.pdf

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文献解析|脉动流增强METTL14诱导的mA修

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饰并减轻脓毒症心肌病

摘要

脓毒症心肌病（Septiccardiomyopathy）是一种由脓毒症介导的心血管并发症，表现为严重的微循环灌注不足。越来越多的证据

表明，在微循环障碍的情况下，脉动流具有保护作用，但其潜在机制仍不明确。本研究旨在探讨N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰在体外膜肺氧

合（ECMO）产生的脉动流减轻脓毒症心肌病中的作用机制。通过建立脓毒症心肌病大鼠模型，并在ECMO支持下分别给予脉动流和非

脉动流，我们发现脉动流显著提高了微循环灌注指数（PPI），改善了心功能，保护了内皮细胞，并延长了脓毒症心肌病大鼠的生存时间。

脉动流通过METTL14介导的m⁶A修饰作用于紧密连接蛋白1（ZO-1）mRNA，依赖YTHDF2稳定ZO-1mRNA。此外，脉动流抑制

了PI3K-Akt信号通路，其下游分子Foxo1作为METTL14的负性转录因子，与METTL14启动子结合，抑制METTL14诱导的m⁶A修

饰。本研究表明，ECMO产生的脉动流通过增加ZO-1的METTL14诱导的m⁶A修饰，减轻了脓毒症心肌病的进展，提示脉动性可能成

为脓毒症心肌病的新治疗策略，通过减轻微循环障碍发挥作用。

引言

脓毒症心肌病是脓毒症的一种严重并发症，其特征是心肌功能障碍和微循环灌注不足，导致心脏泵血功能下降，全身氧供不足。脓

毒症心肌病的高发病率和死亡率使其成为临床治疗的难点和重点。近年来，体外膜肺氧合（ECMO）作为一种有效的循环支持手段，在

脓毒症心肌病的治疗中发挥了重要作用。然而，不同ECMO模式对脓毒症心肌病的影响及其机制尚不完全清楚。

脉动流是ECMO的一种重要模式，其模拟人体自然循环的脉动特性，被认为具有更好的生理相容性和血流动力学效果。近年来，越

来越多的研究表明，脉动流在改善微循环、保护内皮细胞、减轻炎症反应等方面具有显著优势。然而，脉动流对脓毒症心肌病的具体作

用及其机制仍缺乏深入研究。

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物mRNA中最常见的修饰类型之一，参与调控基因表达、RNA代谢和疾病发生等多个过程。近年来，

m⁶A修饰在心血管疾病中的作用逐渐受到关注。然而，m⁶A修饰是否参与脓毒症心肌病的发生和发展，以及脉动流是否通过调控m⁶A

修饰影响脓毒症心肌病，尚不清楚。

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本研究旨在探讨脉动流对脓毒症心肌病的影响及其机制，特别是关注m⁶A修饰在其中的作用。通过建立脓毒症心肌病大鼠模型，并

在ECMO支持下分别给予脉动流和非脉动流，我们观察了心功能、微循环灌注、内皮细胞损伤等指标的变化，并深入研究了m⁶A修饰

及其相关分子的调控机制。本研究将为脓毒症心肌病的治疗提供新的思路和方法。

材料与方法

.实验动物与分组

选用健康雄性SpragueDawley大鼠，体重250-300g，随机分为三组：对照组（未接受脓毒症诱导和ECMO支持）、非脉动流组

（接受脓毒症诱导并在ECMO支持下给予非脉动流）和脉动流组（接受脓毒症诱导并在ECMO支持下给予脉动流）。每组10只大鼠。

.脓毒症心肌病模型建立

采用盲肠结扎穿孔法（CLP）诱导大鼠脓毒症。具体步骤如下：大鼠麻醉后，于腹部正中线做切口，找到盲肠并结扎其远端1/3处，

然后用18号针头穿刺盲肠两次，间距约1cm，挤出少量肠内容物后还纳腹腔，逐层缝合切口。术后给予大鼠抗生素预防感染。

.ECMO支持与脉动流/非脉动流给予

大鼠脓毒症诱导后24小时，建立ECMO支持。采用股动脉-股静脉插管法建立体外循环通路，使用小型离心泵和氧合器维持血液循

环。脉动流组设置ECMO泵的频率和波形以模拟人体自然循环的脉动特性；非脉动流组则设置