电离辐射诱导的细胞死亡.pptx

電離輻射誘導的細胞死亡;

大家好，本節課我們將介紹電離輻射的細胞學效應之細胞死亡。

致細胞死亡是電離輻射確定性效應發生的根本。在急性放射損傷的發生機制中，造血細胞和小腸粘膜上皮細胞的死亡分別是骨髓型和腸型急性放射病的重要細胞學基礎。電離輻射誘發的不育症取決於生殖細胞的死亡。電離輻射引起的脫髮起源於毛囊上皮細胞的死亡。這些將在以後的章節中進一步分析。;

v壞死（necrosis）

v凋亡（apoptosis），又叫程式性細胞死亡

v細胞自噬（autophagy）

v有絲分裂災變（mitoticcatastrophe）;

不同來源組織細胞、不同劑量照射，細胞死亡的方式和發生機制會有所不同。電離輻射誘發哺乳動物細胞死亡的方式有多種，包括壞死、凋亡、細胞自吞噬死亡和有絲分裂災變等。雖然各種死亡方式的發生機制不盡相同，但也會有共同的調節分子、效應分子或者信號通路的交叉。對於多種死亡的發生機制，研究最為透徹的是細胞凋亡。;

細胞凋亡

細胞凋亡：指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主性、程式性的死亡，它涉及一系列基因的啟動、表達以及調控等作用，具有生理性和選擇性。

細胞凋亡典型的形態學特徵：核固縮、染色質凝集、凋亡小體形成等。;

細胞凋亡是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞

自主性、程式性的死亡，它涉及一系列基因的啟動、表達以及調控等作用，具有生理性和選擇性。細胞凋亡具有典型的細胞形態學特徵，如核固縮、染色質凝集、凋亡小體形成等。早在1842年，德國科學家Carl在研究蟾蜍蝌蚪的發育中，就觀察到並首次描述了細胞凋亡的概念，他將其命名為程式性細胞死亡。直到2002年，諾貝爾生理學與醫學獎授予英國科學家悉尼·佈雷內、美國科學家羅伯特·霍維茨和英國科學家約翰·蘇爾斯頓，以表彰他們為研究細胞凋亡過程中的基因調節作用所作出的重大貢獻。;;

細胞凋亡

電離輻射後細胞凋亡的發展大致分為3個階段：

1、引發階段：亦稱為信號刺激階段，在放射生物學領域，手機輻射、

紫外線、活性氧、某些自由基和造成DNA及膜結構損傷的因素都是誘發凋亡的刺激信號。

2、早期???控階段：不同細胞照射後發生凋亡的潛伏期長短不一，胸腺

細胞僅僅幾分鐘，精原細胞數小時，腮腺細胞在低劑量照射後可能會延遲到幾個月後才發生。在此期間，各種酶類或效應蛋白進行表達、蛋白翻譯後修飾和活性調節。

3、執行階段：染色質DNA和重要蛋白質降解，細胞膜結構改變，凋亡

小體形成，隨後凋亡小體被巨噬細胞吞噬。;

細胞凋亡信號途徑—內源性凋亡途徑;

細胞凋亡過程受到複雜的細胞信號轉導調控。關於細胞凋亡信號途徑，一般分為兩條途徑：內源性凋亡途徑和外源性凋亡途徑。

其中內源性凋亡途徑又稱為線粒體/細胞色素C介導的凋亡途徑，線粒體不僅是細胞呼吸鏈和氧化磷酸化的場所，而且是細胞凋亡的調控中心。凋亡蛋白Bax促使細胞色素C從線粒體釋放到胞漿中。釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡蛋白酶活化因數1（APAF-1）結合，使其形成多聚體，並促使pro-caspase9與其結合形成凋亡小體，之後啟動caspase9，同樣，啟動後的caspase9能進一步啟動其他的caspase如caspase3等，從而誘導細胞凋亡。一般認為，電離輻射主要通過線粒體/細胞色素C介導的途徑誘發細胞凋亡。;

細胞凋亡信號途徑—外源性凋亡途徑;

外源性凋亡通路，又稱為死亡受體通路，是由胞外腫瘤壞死因數（TNF）超家族的死亡配體如TNF-ɑ、Fasl和TRAIL等引發的，這些配體和相關的細胞表面死亡受體（分別是TNFR、FAS、DR4）結合，死亡受體三聚化並啟動，三聚化的死亡受體通過其死亡結構域募集銜接蛋白如TRADD和FADD，銜接蛋白通過死亡效應域與pro-caspase8形成複合物，稱為死亡誘導信號複合物。pro-caspase8具有極弱的催化活性，但是死亡誘導複合物促使pro-caspase8在一個極小的空間富集，局部濃度升高可促進其自身切割並活化，活化的caspase8釋放到胞質中啟動caspase級聯反應。啟動下游的效應caspase，導致細胞凋亡。另外，活化的caspase8還能切割胞質中的Bid，斷裂成為tBid，tBid轉移到線粒體中，誘導細胞色素C從線粒體釋放到胞漿，從而將死亡受體通路和線粒體通路聯繫起來，有效地擴大了凋亡信號。;;

值得注意的是，抑癌蛋白p53在電離輻射誘發的哺乳動物細胞凋亡調節中處於中心位置。電離輻射作用下p53被上游分子ATM或者DNA-PKcs活化，隨即啟動Bcl2家族成員PUMA及其它一系列DNA損傷反應基因轉錄。