基因表达的表观遗传学调控.ppt

目前發現24個組蛋白甲基化位點，其中17個位於賴氨酸，其他7個位於精氨酸。賴氨酸可以是單甲基化、雙甲基化和三甲基化，精氨酸也可以是單甲基化或者雙甲基化。如果把這3種甲基化狀態都考慮在內，應該一共有3×1011種組蛋白甲基化組合狀態，複雜的組合為組蛋白甲基化發揮功能調控作用提供更大的潛能。賴氨酸甲基化1.Mono-,di-ortri-methylation2.H3K9H3K27的tri-methylation是沉默的異染色質的主要特徵3.H3K9的di-methylation對於常染色質的基因表達是必需的4.H4K20的tri-methylation是癌症中的一個普遍現象5.有絲分裂期間，在動粒(centromere)附近的H3K9的trimethylation負責保證染色體順利完成分裂6.在活化基因的5’端和啟動子區域，甲基化出現的模式為：A.H4K20的mono-methylationB.H3K4的di-ortri-methylationC.H3K79的di-methylation組蛋白賴氨酸甲基化與轉錄RNApolymeraseII(PolII)定位到基因啟動子區域，與H3K4H3K36的甲基轉移酶Set1,Set2Dot1相互作用；Activator(Act)招募Rad6-Bre1複合物，並加載到PolII上Rad6-Bre1泛素化H2B，促使H3K4和H3K79的甲基化；轉錄延長過程中，PolII的Ser2被磷酸化，促使Set1分離下來；第一輪轉錄後，基因被標記為H3K4,H3K36H3K79甲基化H3K4被Chd1識別後結合，招募SAGA複合物；SAGA複合物乙醯化組蛋白轉錄保持啟動哈佛大學的分子生物學家施洋及其同事在2004年12月16日的《細胞》雜誌網路版上報告：他們發現了一種組蛋白去甲基酶，命名為賴氨酸特異性去甲基酶1(LSD1)(lysine-specificdemethylase1)。這種酶能使某種組蛋白尾部的一個氨基酸--賴氨酸失去甲基。某些類型的白血病、結腸癌等疾病，被認為可能與錯誤的甲基化過程有關，組蛋白去甲基酶可能成為頗有潛力的藥物標靶。甲基轉移酶去甲基酶使組蛋白失去甲基ShiYJ,LanF,MatsonC,etal.HistonedemethylationmediatedbythenuclearamineoxidasehomologLSD1.Cell,2004,119(7):941～953JmjcproteinsJHDM1A:H3K36的去甲基酶,mono-dirJHDM2:H3K9的去甲基酶,mono-dirJHDM3/JMJD2:H3K9orH3K36的di-tri-me組蛋白甲基化的遺傳PC:Polycomb；招募PRC2/EZH2，甲基化子染色質上的H3K27;PR-SET7:H4K20特異性的轉甲基酶，通過未知蛋白質，修飾子染色質上的H4K20表觀遺傳資訊的傳遞！三、組蛋白的磷酸化1.磷酸化：絲氨酸(S)/蘇氨酸(T)2.轉錄調控：H3K10被Rsk-2磷酸化3.H4S1的磷酸化：異染色質的形成4.DNArepair:H2AX(組蛋白2A變異體)磷酸化H3的磷酸化1.H3K10和H3K28的磷酸化H3的磷酸化1.IKKα磷酸化H3K10，促進NF-κB的表達；2.MSK1MSK2:促進c-fosc-jun的表達H3磷酸化的功能：基因表達H4S1的磷酸化常染色質的H4S1被磷酸化之後A.直接形成緻密的異染色質；B.招募HP1，形成異染色質；C.促使組蛋白異構體的替換。DNA甲基化與藥物耐受的逆轉化療藥物廣泛用於腫瘤的治療，但其固有的或獲得性的藥物耐受對腫瘤治療的有效性具有不可預知性。如果知道藥物耐受的細胞和分子機制，就可以設計和使用相應的化療藥物。藥物耐受通過DNA甲基化作用而逆轉，這也可能為一條有效途徑。多種化療藥物是通過感應細胞的生理性死亡程式如凋亡而對易感細胞起作用，因此，反常基因的啟動和凋亡可能是藥物耐受的主要機制。一個顯著的例子就是細胞毒素性藥物如阿黴素和順鉑的耐受與凋亡相關蛋白caspase-8的減少相關，採用5’-AzaDc治療，使caspase-8啟動子脫甲基化，caspase-8重新表達，那麼可以恢復化療的敏感性。問題與展望低甲基化啟動原癌基因