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纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指南

一、疾病概述

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的、具有遗传特性的脂质代谢紊乱疾病，属于常染色体显性遗传。其发病率极低，在全球范围内大约为1/16万-1/100万。

该病主要是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）基因、载脂蛋白B（APOB）基因、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因以及低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）基因发生突变所致。这些基因突变会导致机体对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除能力显著下降，使得血液中LDL-C水平异常升高。

HoFH患者在儿童或青少年时期就可能出现明显的临床症状。由于长期的高LDL-C水平，脂质会在身体多个部位沉积，形成特征性的黄色瘤，常见于跟腱、手伸肌腱、膝关节和肘关节等部位。同时，过早发生的动脉粥样硬化是HoFH的严重并发症，患者在青少年甚至儿童期就可能出现冠心病相关症状，如胸痛、心悸等，严重影响患者的生活质量和生存寿命。

二、诊断标准

（一）临床诊断

1.症状和体征

-黄色瘤：跟腱、手伸肌腱等部位的黄色瘤是HoFH的重要临床特征。这些黄色瘤通常表现为质地较硬、边界清晰的结节，大小不一，可随着病情进展逐渐增大。

-角膜弓：角膜周围出现灰白色或白色的环状脂质沉积，多见于青少年患者。

-早发性心血管疾病：患者在18岁之前就可能出现冠心病相关症状，如心绞痛、心肌梗死等，或有早发心血管疾病家族史。

2.实验室检查

-血脂检测：空腹LDL-C水平显著升高是HoFH的关键诊断指标。一般来说，未经治疗的患者LDL-C水平通常超过13mmol/L（500mg/dL），部分患者甚至可高达20mmol/L（800mg/dL）以上。同时，总胆固醇（TC）水平也明显升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平可正常或偏低。

-其他血脂指标：甘油三酯（TG）水平可正常或轻度升高，载脂蛋白B水平显著升高，通常超过200mg/dL。

（二）基因诊断

基因诊断是确诊HoFH的金标准。通过对LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1等相关基因进行检测，明确是否存在致病基因突变。基因诊断不仅可以明确诊断，还能为遗传咨询和家系筛查提供重要依据。

如果患者具有典型的临床症状和体征，且LDL-C水平显著升高，同时检测到LDLR等相关基因的纯合或复合杂合突变，则可确诊为HoFH。对于临床症状不典型但LDL-C水平明显升高的患者，基因诊断也有助于明确病因。

三、治疗方案

（一）生活方式干预

1.饮食调整

-控制脂肪摄入：减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入，饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的7%，反式脂肪酸摄入量应尽可能降低。增加不饱和脂肪酸的摄入，如橄榄油、鱼油等富含的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。

-增加膳食纤维摄入：多吃蔬菜、水果、全谷物等富含膳食纤维的食物，有助于降低胆固醇水平。

-控制胆固醇摄入：限制高胆固醇食物的摄入，如动物内脏、蛋黄等，每日胆固醇摄入量应低于200mg。

2.运动锻炼

鼓励患者每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑、游泳等。运动可以提高身体代谢率，促进脂肪分解，有助于降低LDL-C水平，同时增强心血管功能。

3.戒烟限酒

吸烟会损伤血管内皮细胞，加重动脉粥样硬化进程，因此患者必须戒烟。同时，应限制酒精摄入，男性每天饮酒量不超过25g酒精，女性不超过15g酒精。

（二）药物治疗

1.他汀类药物

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的一线药物，通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，减少胆固醇的合成。对于HoFH患者，应使用最大耐受剂量的他汀类药物，如阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀40mg/d。然而，由于HoFH患者LDLR功能严重缺陷，他汀类药物的降脂效果可能有限，一般可使LDL-C水平降低20%-40%。

2.依折麦布

依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收，与他汀类药物联合使用可进一步降低LDL-C水平。通常剂量为10mg/d，与他汀类药物联用可使LDL-C水平再降低15%-20%。

3.PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂是一类新型降脂药物，通过抑制PCSK9与LDLR的结合，减少LDLR的降解，从而增加LDLR数量，提高机体对LDL-C的清除能力。常用的PCSK9抑制剂有阿利西尤单抗和依洛尤单抗，一般每2周或每月皮下注射一次。PCSK9抑制剂可使HoFH患者的LDL-