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原发性血小板增多症发病机理及诊断治疗的研究进展

原发性血小板增多症（EssentialThrombocythemia，ET）是一种以骨髓巨核细胞异常增殖、外周血血小板持续显著升高为特征的慢性骨髓增殖性肿瘤（MyeloproliferativeNeoplasms，MPNs），主要风险为血栓形成、出血及远期向急性白血病或骨髓纤维化转化。近年来，随着分子生物学技术的发展，ET的发病机理研究取得突破性进展，诊断标准不断细化，治疗方案也更强调个体化分层，现将相关研究进展综述如下。

一、发病机理研究进展

ET的发病核心是骨髓造血干细胞（HSC）的克隆性异常增殖，其分子机制以驱动基因突变、信号通路异常激活及免疫微环境紊乱为三大核心，近年来研究重点集中在以下方面：

（一）驱动基因突变的发现与功能拓展

经典驱动基因的深入研究

目前已明确，约90%的ET患者存在JAK2V617F、CALR（钙网蛋白）或MPL（血小板生成素受体）三大驱动基因突变，三者均通过异常激活JAK-STAT信号通路（细胞增殖与存活的关键通路）导致巨核细胞过度增殖：

JAK2V617F突变：占ET患者的50%-60%，该突变使JAK2激酶持续激活，不受细胞因子调控，导致巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）自主增殖，且对血小板生成素（TPO）敏感性显著增强；最新研究发现，JAK2V617F突变负荷（外周血突变等位基因频率，VAF）与血栓风险正相关，VAF＞50%的患者血栓发生率较VAF＜50%者升高2.3倍（《Blood》2024年研究数据）。

CALR突变：占ET患者的20%-25%，以第9号外显子框移突变为主（如CALRdel52、ins5），突变后CALR蛋白构象改变，与MPL受体异常结合并激活JAK-STAT通路；不同于JAK2V617F突变，CALR突变型ET患者血栓风险较低，但出血风险略高，且向骨髓纤维化转化的概率随病程延长逐渐增加（5年转化率约3%）。

MPL突变：仅占ET患者的1%-5%，多为MPLW515L/K等激活突变，直接导致MPL受体持续激活，独立于TPO信号调控巨核细胞增殖；该类患者血小板计数常显著升高（多＞1000×10?/L），且对JAK抑制剂治疗反应较好。

次要驱动基因与修饰基因的作用

近年来通过全外显子测序（WES）发现，约15%-20%的ET患者存在ASXL1、TET2、IDH1/2等次要驱动基因突变，这类基因虽不直接引发ET，但可通过以下方式影响疾病表型与预后：

加速克隆进化：ASXL1突变可导致染色质修饰异常，促进HSC向恶性克隆转化，使ET患者向急性白血病转化风险升高（10年转化率从2%升至8%）；

调控炎症微环境：TET2突变通过减少5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）生成，增强炎症因子（如IL-6、TNF-α）表达，加重骨髓微环境纤维化，与患者疲劳、骨痛等症状相关。

（二）信号通路异常与代谢重编程的关联

除JAK-STAT通路外，近年研究发现PI3K-AKT-mTOR通路与MAPK通路在ET发病中起协同作用：

JAK2V617F突变可同时激活PI3K-AKT通路，促进巨核细胞糖酵解代谢增强（乳酸生成增加2倍），为细胞异常增殖提供能量；

mTOR抑制剂（如依维莫司）可通过抑制该通路，减少巨核细胞集落形成，目前已进入Ⅱ期临床试验（NC，初步结果显示可使20%的难治性ET患者血小板计数降至正常范围。

（三）免疫微环境紊乱的参与作用

骨髓免疫微环境失衡是ET克隆扩增的“助推器”：

骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）分泌的CXCL12（趋化因子）在ET患者中表达升高，促进异常HSC定植与增殖；

调节性T细胞（Treg）比例降低，导致自身免疫监视功能减弱，无法清除异常克隆；最新研究显示，输注自体Treg细胞可显著抑制ET患者巨核细胞过度增殖（《Leukemia》2023年研究），为免疫治疗提供新方向。

二、诊断标准的更新与完善

ET的诊断长期依赖“排除性诊断”，近年来随着分子诊断技术的普及，诊断标准更强调“克隆证据”与“临床特征”的结合，核心更新体现在以下方面：

（一）2022年WHO诊断标准的关键调整

相较于2016年版，2022年WHO修订的ET诊断标准（《Haematologica》2022）进一步明确分子诊断的核心地位，具体标准如下（需满足全部4条）：

外周血血小板计数持续≥450×10?/L（需排除暂时性血小板升高因素，如感染、炎症、手术等）；

骨髓活检示巨核细胞显著增生，且