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遗传性肝脏疾病基因治疗的研究进展2025

基因治疗是一种通过将遗传物质转移到患者细胞内,以修饰个体基因或蛋

白质表达，最终达到治疗疾病目的的新型治疗方法⑴。美国食品药品

督管理局将基因治疗定义为利用核酸、病毒或基因工程微生物将遗传物质

通过转录或翻译转移或整合到宿主基因组中来治疗疾病⑵。数十年来，

基因治疗的研究在遗传性疾病治疗中取得重大进展，尤其是罕见病及单基

因遗传疾病，且已有基因治疗相关药物被开发和批准使用。肝脏是治疗性

基因递送的热门靶器官，因为肝脏具有血流丰富、纳米载体摄取和积累量

高的特点。同时，由于许多肝脏相关疾病与基因突变有关，基因治疗也是

肝脏疾病的合理治疗方法。大量研究已证实病毒载体用于基因治疗的潜力,

但逆转录病毒需刺激肝细胞、腺病毒引发炎症、慢病毒生产复杂等问题仍

限制其应用⑶o重组腺相关病毒(recombinantadeno-associatedvirus,

rAAV)因其非致病性、低免疫原性和高效转基因能力成为主流递送系统。

其衣壳结构与野生型AAV类似，但编码序列被替换为表达盒，兼具安全

性与可规模化生产⑷。然而,rAAV治疗先天性肝病时仍面临局限：在儿

童肝细胞持续分裂过程中治疗效果可能减弱，并存在肝癌风险、免疫激活、

肝毒性及遗传毒性等问题。由成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)

和CRISPR相关蛋白(CRISPR-associatedprotein,Cas)组成的

CRISPR/Cas系统源自细菌免疫机制，可通过Cas9蛋白实现对特定基

因的编辑或调控，但其体内递送仍具挑战⑸。Wan等⑹开发的外泌体

RNP系统利用肝星状细胞来源的外泌体装载Cas9RNP,实现肝特异性递

送，在多种肝病模型中显示良好编辑效果与治疗潜力。反义寡核昔酸

(antisenseolionucleotides,ASO)则通过碱基配对靶向RNA,调控

剪接或降解mRNA,从而影响蛋白表达，属于广义基因治疗策略［胰］。

目前已有多款ASO药物获批，但其长期安全性仍需评估［9-10］o脂质纳米

颗粒(lipidnanoparticles,LNPs)可封装mRNA,保护其免于降解，

并通过内吞作用递送入细胞质表达目标蛋白E11］oLNP-mRNA技术具有

非整合、低免疫原性、可重复给药等优势，但其表达具有瞬时性，需多次

给药［12-13］o尽管迄今为止基因治疗已颇有成效，上述基因治疗技术各具

特点与适用范围，但其安全性、特异性及持久性仍是未来临床转化需重点

研究的方向。本综述探讨了几种遗传性肝脏疾病基因治疗的最新进展、相

关挑战以及当前的潜在解决方案。

1尿素循环障碍(ureacycledisorder,UCD)

UCD指在尿素循环代谢过程中因为酶或转运体缺陷引起氨解毒或精氨酸

合成障碍的一组遗传代谢疾病，以血氨升高为主要特征［14］o与尿素循

环相关的酶包括氨甲酰磷酸合成酶(carbamoylphosphatesynthetase,

CPS)、精氨酸琥珀酸合成酶(arininosuccinatesynthetase,AS)、

精氨酸琥珀酸裂解酶(arininosuccinatelyase,AL)、精氨酸酶

(arinase,ARG)、N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetyllutamate

synthase,NAGS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶

(ornithinetranscarbamylase,OTC)，基因突变导致任何一种酶缺陷,

都会导致UCD的发生。对于CPS1缺陷,CPS1基因的大小和有限的AAV

包装能力需要使用两个AAV载体的分裂方法［15］o然而，在CPS1缺

乏和其他尿素循环疾病的临床前研究中，AAV已显示了表型纠正、增加生

存率、改善生长、氨和血浆氨基酸浓度正常化的作用［16］o一项由

Ultraenyx(NC支持的首次在人体内利用AAV8基因治

疗OTC缺乏症的I/II期临床前研究结果表明，在11例接受治疗的患者

中有7例应答者。一项IE期临床试验正在登记中(NC。此

外，一项利用嗜肝AAV-LK03载体针对儿童OTC缺乏症的临床试验显示

了在非人灵长类动物中的安全性，目前正处于招募阶段［17-18］o

AAV-LK03对人肝细胞的转导效果似乎