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铁死亡在支气管哮喘中的研究进展2025

支气管哮喘(简称哮喘),是一种全球范围内普遍存在的呼吸系统的慢性

炎症性疾病，以气道高反应性、气道炎症、气道重塑以及周期性变化的气

道阻塞症状为主要特征。哮喘的发病机制涉及复杂的免疫反应，包括Th2

型细胞因子的释放、嗜酸性粒细胞的浸润，以及气道平滑肌细胞的肥大和

增生⑴。这种复杂的发病机制的后，存在许多应用现有治疗药物如糖

皮质激素、支气管扩张剂等后仍无法有效控制哮喘的患者，因此探索新的

治疗靶点是哮喘相关研究的重要方向。铁死亡是一种新近认识的细胞程序

性死亡方式，其特征为铁代谢紊乱和活性氧(reactiveoxygenspecies,

ROS)积累导致的脂质过氧化⑵。铁死亡在多种疾病的发生发展中发挥

重要作用，包括癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病以及多种炎症性疾病等。

本文聚焦铁死亡在哮喘气道炎症和气道重塑等过程中的作用,探讨铁死亡

在哮喘中的作用机制及潜在治疗靶点，为未来哮喘的管理与治疗提供新的

视角。

1铁死亡的分子机制

1.1铁过载

铁是人体重要的金属元素，与人体细胞呼吸、氧代谢和能量代谢等息息相

关。铁还涉及DNA合成和修复,铁硫结构域是DNA解旋酶的必需结构［3］。

但是当细胞和组织的铁过载存在时，反而会破坏氧化还原反应的稳态，增

加ROS的产生，导致氧化应激，从而导致铁死亡。铁的积累和释放涉及

多种蛋白，如转铁蛋白受体、铁蛋白轻链和核受体共激活因子4(nuclear

receptorcoactivator4,NCOA),它们通过吸收、储存和释放铁影响

细胞内和组织内的铁水平，从而来调节铁死亡［3-4］。铁调节蛋白-铁反

应元件调控系统可通过影响细胞外囊泡相关蛋白CD63的表达，影响铁蛋

白的分泌，在转录后水平调控铁代谢［5］o当铁过载时，可导致细胞损

伤、细胞死亡甚至器官的损伤，这些影响主要发生在心脏、肝脏、肺、胰

腺、中枢神经系统等。

1.2脂质过氧化在铁死亡中的作用

脂质过氧化是铁死亡的核心特征，其依赖于铁离子的催化驱动，并以含多

不饱和脂肪酸链(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)的磷脂为底

物，反应过程中伴随ROS的积累［2］o在铁死亡中，铁离子通过芬顿反

应催化了过氧化氢分解，产生高反应性的羟基自由基，这些自由基进而引

发脂质过氧化，生成大量ROS,引发铁死亡，造成细胞损伤［6］o铁死

亡过程中有许多关键酶。PUFAs的生物合成需要酰基辅酶A合成酶长链

家族成员4(acyl-CoAsynthetaselong-chainfamilymember,

ACSL)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine

acyl-transferase3,LPCAT3)的参与，同时它们将PUFAs整合到膜脂

质中。通过这一过程,ACSL和LPCAT3可以影响铁死亡的敏感性［7-8］。

随后代谢酶脂氧合酶家族(lipoxygenases,ALOXs)诱导PUFAs氧化，

导致脂质过氧化的发生，并最终引起铁死亡。其中，ALOX15被认为是这

一过程中最主要的酶，它在心肌损伤、哮喘、癌症等多种疾病的病理生理

过程中诱导了铁死亡［9-10］o其他的ALOX家族成员如ALOX12、ALOX5

也在癌症、遗传代谢性疾病、中枢神经系统疾病等多种疾病发展过程中参

与诱导了铁死亡［11-12］o对ACSL、LPCAT3、ALOXs等关键酶的

调节是调控铁死亡的重要因素。有研究发现T细胞来源的干扰素丫

(interferon-y,IFN-y)联合花生四烯酸通过ACSL诱导肿瘤细胞铁

死亡[13]o有文献报道了凝血酶作为一种丝氨酸蛋白酶，通过促进花生

四烯酸动员和ACSL的酯化，促进铁死亡信号传导[1]。此外，甲氟

喳可以通过激活IFN-y诱导的STAT1-IRF1信号传导上调参与脂质过

氧化的LPCAT3的表达，促进肿瘤细胞的铁死亡[15]o而ALOXs相关

基因的敲除，特异性或非特异性脂氧合酶抑制剂如ML315、ML355、黄

苓素等的使用均抑制了铁死亡[9,16-17]o一种小支架蛋白磷脂酰乙

醇胺结合蛋白1(phosphatidylethanolamine-bindin