心血管疾病与四肢肌肉量的遗传关联.pdfVIP

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文

摘要

心血管疾病人群患病率高、疾病负担重，患者死亡率较高。超重、肥胖与

心血管疾病之间的关联已被大量研究证实，但四肢肌肉量作为新型体成分表型，

与心血管疾病间的遗传关联仍然未知。

本研究以四肢肌肉量反映体成分，选取了主动脉瘤、房颤、房室传导阻滞、

心肌病、心力衰竭、心脏瓣膜病、静脉炎和血栓性静脉炎以及静脉曲张等8种

群体发病率较高的心血管疾病以探究四肢肌肉量与心血管疾病之间的遗传关联。

首先，本文利用450243名英国生物银行参与者的四肢肌肉量全基因组关联研

究（GWAS）汇总统计数据以及经荟萃分析的来自英国生物银行样本量不低于

401582和芬兰生物银行样本量不低于86395的前述主动脉瘤等8种心血管疾

病的GWAS汇总统计数据开展全基因组和局部遗传关联分析。连锁不平衡评分

回归（LDSC）结果表明四肢肌肉量与主动脉瘤（rg-0.13，P=9.55E-03），房颤

（rg-0.28，P=2.67E-08），房室传导阻滞（rg-0.19，P=6.55E-03），静脉炎和血

栓性静脉炎（rg-0.20，P=3.64E-06）及静脉曲张（rg-0.20，P=2.77E-03）这五

种心血管疾病间存在显著的负向全基因组水平遗传关联。除心脏瓣膜病外，发

现四肢肌肉量与其余选定的心血管疾病间存在若干局部基因组水平遗传关联区

域。

接下来，利用单变量孟德尔随机化方法和多变量孟德尔随机化方法分析四

肢肌肉量与心血管疾病之间的因果关联。发现适当增加四肢肌肉量对这8种心

血管疾病而言均为显著的保护因素（OR1，P0.05/8），在校正体脂肪率这一协

变量后，四肢肌肉量与心血管疾病间均显示出更强的因果关联，然而，四肢肌

肉量与静脉曲张之间可能存在反向因果关联。随后，本文整合GWAS和eQTL

（表达数量性状位点）等多组学数据利用全转录组关联分析方法探究四肢肌肉

量与心血管疾病之间的共享因果基因。发现UQCC1、RP4-614O4.12、TMEM8B、

TMEM18为四肢肌肉量与静脉炎和血栓性静脉炎以及静脉曲张之间的共享因果

基因。

最后，进行跨性状GWAS荟萃分析及生物学通路和组织特异性富集分析，

以发掘四肢肌肉量影响心血管疾病的潜在生物学机制。发现四肢肌肉量与主动

脉瘤和房室传导阻滞间的遗传关联均由生长激素相关信号通路介导，而与房颤、

静脉炎和血栓性静脉炎及静脉曲张间的遗传关联还有心脏与循环系统发育、凝

血系统调控和细胞内基因表达及细胞周期调控等其它生物学过程参与。总之，

-I-

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本研究结果支持了四肢肌肉量与主动脉瘤、房颤、房室传导阻滞、静脉炎和血

栓性静脉炎以及静脉曲张这五种心血管疾病间的遗传关联和因果关联，为从调

控体成分入手预防心血管疾病提供了新证据。

关键词:四肢肌肉量；心血管疾病；全基因组关联研究；遗传关联；孟德尔随机

化

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Abstract

Peoplesufferingfromcardiovasculardiseaseshaveheavydiseaseburdenand

highermortalityrate.Theassociationbetweenoverweightorobesityand

cardiovasculardiseaseshasbeenconfirmedbynumerousstudies,butthegenetic

associationbetweenappendicularleanmass,anov