第人工合成抗菌药讲课文档.pptVIP

第人工合成抗菌药;优选第人工合成抗菌药;第三代20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。

第四代90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。

注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类;来源及化学;喹诺酮类药物基本结构;光敏反应C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。;广谱杀菌药

1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。

2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。;DNA回旋酶A亚基：抗G-菌的作用靶点

通过形成DNA-喹诺酮-DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口和封口活性，阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用。

;拓扑异构酶Ⅳ：抗G+菌的重要靶点

拓扑异构酶Ⅳ具有解环连活性，在DNA复制时负责将染色体分配到子代细菌。

喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，干扰细菌DNA的复制，导致细菌死亡;本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无）

常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌

耐药机制：

细菌DNA回旋酶的改变（GyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降

micF基因阻止蛋白OmpF的翻译过程，导致OmpF合成减少，导致膜通道关闭

norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。;1.吸收口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。

2.分布血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度

3.代谢和排泄差异较大。;广谱、高效、口服吸收良好，与其它类别的抗菌药??间较少交叉耐药等特点。

1.泌尿生殖道感染：

①淋病首选

②铜绿假单胞菌性尿道炎---环丙沙星（首选）。

③前列腺炎均有较好效果。;临床应用;3.肠道感染与伤寒

①志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选

②志贺菌引起的菌痢、沙门菌胃肠炎首选

③伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选;胃肠道反应较常见（发生率3-5%）

中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）：

轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、

惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。

心脏毒性氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。

;光敏反应光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。

软骨损害可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。

;对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。

精神病和癫痫病患者不宜使用。

避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。

慎与茶碱、NSAID合用

应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。;二、常用氟喹诺酮类药物;口服吸收不完全（70%），

对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。

主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。

可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用;病例;口服吸收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。

除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核的二线药物。

主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。

偶见CNS兴奋,转氨酶↑，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。;左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）;莫西沙星（moxifloxacin）;加替沙星（gatifloxacin）;第25页，共43页。;;1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间参军并参加了第一次世界大战。退役后回母校继续生理化学的学习。1927年在塔尔染料工业公司研究所从事合成染料的药理学疗效的研究。1935年发现百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，