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精准医疗在心力衰竭防治中的应用前景（全文）

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心力衰竭治疗现状不容乐观——心力衰竭治疗残存风险高

心力衰竭是多种病因导致的一种复杂临床综合征，存在非常大的异质性，其临床治疗效果有限，5年死亡率与恶性肿瘤相当，是目前重大的临床和公共卫生问题。个体化、针对性治疗是今后的发展方向。目前心力衰竭治疗效果评价差异：循证医学研究显示以死亡率为指标，所有治疗方法，包括药物和非药物治疗，仅仅减少心力衰竭死亡率35％－40％，残存风险高达60－65％；最近2017年ACC年会宣布的来自医疗保险大数据研究结果表明，近10年来，心力衰竭1年死亡率仍然在29.3％，5年死亡率52.4％。与20年前数据比较，死亡率反而有增加的趋势。如何评价两种研究方法的结果差异？目前争论较激烈。下述原因值得考虑：①循证医学研究的特殊人群结果向一般人群推广违背了循证医学的基本原则；②指南内容需要审视；③指南应用需要规范；④循证医学结果可信度要进一步评价；⑤心力衰竭病因发生改变；⑥遗传背景对不同病因心力衰竭治疗的影响。尽管两种评价方法的研究结果存在一定差异，但都揭示了一个不容乐观的心力衰竭治疗现状－－－残存风险仍然很高。

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什么原因造成高残存风险？

除治疗措施应用是否规范外，导致残存风险高根本原因在于心力衰竭是异质性极高的临床综合征，这种异质性体现在：①不同患者心力衰竭的病因不同，②不同患者心力衰竭的发展阶段不同，③存在引起心力衰竭发病的遗传缺陷或者易患的遗传背景，④存在心力衰竭治疗靶点的遗传缺陷，⑤存在心力衰竭治疗药物代谢遗传缺陷等等.然而目前几乎所有心力衰竭患者的治疗都采用同一治疗方案，缺乏精准、个体化的治疗。目前仅根据左室射血分数（LVEF）值将慢性心力衰竭射血分数保留（HFpEF）、射血分数中间值（HFmEF）以及射血分数减低（HFrEF）的心力衰竭，缺乏病因诊断；几乎所有患者都归结为相同几个病理生理学机制，导致治疗靶点不精准，缺乏个体化、针对性的治疗措另外患者不同的遗传背景存在不同的药物代谢特点，极大地影响治疗效果。

3、目前心力衰竭治疗靶点的限制与缺陷

理想的治疗靶点分为：病因、病理生理学、对症三个层次，病因层次是最为有效的。目前心力衰竭治疗靶点的两大误区：均为针对病理生理学机制确定以及缺乏以病因为基础的治疗靶点。有充分证据证明可以减少死亡率的治疗靶点有：①拮抗神经内分泌过渡激活，即所谓的“金三角”；②适当减慢心率；③存在心脏收缩不协调的患者CRT治疗和猝死高风险患者的ICD治疗。以上这些成功的治疗措施均是针对病理生理学异常设计的，如上所述，其残存风险在60％以上。心力衰竭治疗从上世纪90年代根据病理生理学拮抗神经内分泌取得长足的进步后，目前治疗已经进入瓶颈期，因此，寻找心力衰竭新的理论和新的治疗方法是目前亟待解决的问题。

4、路在何方？心力衰竭高残余风险可能的解决方案

精准医学通过确定遗传背景、基因表达、生物标志物，结合疾病临床过程，有望发现以病因为基础的治疗靶点。精准医疗为目前心力衰竭治疗提供了从发病机制、治疗靶点确定、药物选择等多方解决方案。精准医学临床应用的显著特点是个体化和针对性，包括：基于病因和遗传背景与临床相结合的疾病分类；基于病因和遗传背景与临床相结合的精准诊断；基于病因和遗传背景的疾病治疗靶点精准选择；基于遗传背景的药物代谢特点指导下的药物精准选择；基于遗传背景的危险因素的精准预防。

5、什么是精准医学？精准医学研究方法、对象、目标是什么？

本质上是通过基因组、蛋白质组学和大数据等医学前沿技术，对大样本特定疾病类型、临床表现人群进行遗传背景、生物标志物的分析与鉴定，并确定其与疾病发生、发展、预后以及治疗效果的关系，从而精确寻找到疾病的病因、发病机制、治疗靶点和确定不同方案治疗效果，在此基础上对疾病在不同的遗传背景下，进行精确分类和亚分类，最终实现对疾病进行个体化精确预测、预防、诊断和治疗的目的，从而提高疾病防治的效益，减少医疗负担，提高人们健康水平。

图1精准医学的目标

6、从精准医学的角度重新认识心力衰竭的发病机制

无论是外因还是内因都有量变与质变的关系，即可代偿和不可代偿，这就是危险因素和致病因素的标志性区别。可以代偿的环境获得性外因称为危险因素，有危险因素存在不一定发病，但是发病的概率增加，当有其他因素参与时就会发病，危险因素越多发病概率越大；致病因素则是指只要存在就会引起发病的因素。而且危险因素与致病因素在一定条件下是可以转化的，即所谓的量变到质变，如高血压在一定的范围内是多种血管疾病的危险因素，但是当高血压达到200mmHg以上时，就肯定会引起血管损伤，从而转变成致病因素。同理，基因缺陷亦可以分为致病基因和易感基因。正如毛泽东所讲：外因是变化的条件,内因是变化的