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粒细胞集落刺激因子在生殖医学领域应用进展2026

不孕症已成为全球公共卫生关注的重要问题，据世界卫生组织统计，全球约15%的育龄夫妇面临生育困难［1］。辅助生殖技术的发展为解决这一问题提供了有效途径，但临床中仍存在反复种植失败（RIF）、薄型子宫内膜、复发性流产（RSA）等难题，制约着妊娠成功率的提升［2-4］。G-CSF作为一种经典的造血生长因子，近年来在生殖医学领域的作用逐渐受到关注［5］。其在卵母细胞成熟和正常胚胎发育、子宫内膜容受性建立及母-胎界面稳态维持中展现出潜在价值，成为生殖医学研究的新热点［5-7］。本文旨在综述G-CSF在生殖医学领域的应用进展，为生殖医学领域的临床实践与基础研究提供参考。

1?G-CSF概述

G-CSF是一种由174个氨基酸组成的糖蛋白，分子质量约为18～20ku，主要由骨髓基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞及活化的巨噬细胞产生［8］。G-CSF需与特异性受体结合方可发挥生物学作用。人G-CSF受体为跨膜蛋白，由813个氨基酸组成，相对分子质量介于130000~150000之间，因G-CSFRmRNA存在不同剪接方式，导致胞外区、跨膜区或胞内区氨基酸序列不同，进而形成5种不同的受体异构体［9］。G-CSF的正常生理功能主要是通过与靶细胞表面的G-CSF受体结合，激活JAK/STAT、MAPK等信号通路，刺激骨髓中性粒细胞的增殖、分化与释放，增强中性粒细胞的吞噬和杀菌能力，在机体抗感染免疫中发挥核心作用［10］。近年研究发现，G-CSF在卵巢颗粒细胞、子宫内膜上皮细胞、侵袭性绒毛外滋养层细胞及蜕膜基质细胞等生殖组织细胞也可分泌，在生殖系统中的功能逐渐被揭示［11-13］。

2?G-CSF在生殖过程中的作用机制

2.1??对卵母细胞和胚胎发育的影响?G-CSF在卵母细胞成熟过程中具有重要的调控作用。研究表明，高质量卵母细胞的卵泡液中G-CSF水平显著升高，其可能通过促进卵母细胞内mRNA的稳定性和翻译效率，改善减数分裂进程［14］。此外，G-CSF通过局部旁分泌方式增强卵母细胞对外源促性腺激素刺激的反应，从而促进其成熟，并提升成熟卵母细胞的受精能力［5］。在胚胎发育方面，小鼠胚胎培养液中添加G-CSF可显著提高卵裂率和囊胚形成率，并增加囊胚内细胞团的细胞数量［15］。猪体外受精模型则显示，G-CSF通过激活抗氧化通路、减少活性氧损伤，从而改善胚胎活力［16］。临床研究亦证实了其潜在价值。针对卵巢储备功能减退患者，G-CSF预处理不仅提高了受精率、胚胎质量和新鲜胚胎移植的着床率，而且还显著改善了临床妊娠率和持续妊娠率［6］。

2.2?对子宫内膜的作用?G-CSF在子宫内膜中具有潜在调控作用。G-CSF可通过多种途径促进子宫内膜修复与增厚。一方面，G-CSF能促进子宫内膜基质细胞和上皮细胞增殖［17］，上调血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等促血管生成因子的表达［18］；另一方面，它可诱导骨髓间充质干细胞向子宫内膜细胞分化，补充内膜细胞来源［3］；此外，G-CSF还可促进子宫内膜间质细胞蜕膜化［19］，并减少子宫内膜细胞凋亡。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可通过募集巨噬细胞和中性粒细胞，间接调控血管生成相关基因（如Mmp9、Bv8）［20］，通过促进血管新生来改善子宫内膜血供。G-CSF可直接上调白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor，LIF）的表达，激活胚胎着床相关信号通路［21］；G-CSF还可通过MAPK/ERK通路特异性上调HOXA10，促进子宫内膜上皮细胞与基质细胞的分化成熟，从而改善子宫内膜容受性，为胚胎黏附创造条件［20］。

2.3?对母-胎界面的调节作用?母-胎界面的免疫耐受是妊娠维持的基础。在促进母-胎界面形成方面，G-CSF可通过促进LIF、VEGF等细胞因子的表达来调节子宫内膜基质细胞的蜕膜化［14］。G-CSF可通过激活PI3K/Akt信号通路增加人滋养层细胞系细胞中基质金属蛋白酶（MMP）-2和VEGF的表达与分泌，从而增强人滋养细胞的侵袭能力［22］。在母胎循环建立方面，G-CSF可通过增强PI3K/AKT信号通路活性促进Bcl-2和VEGF的表达，减少细胞凋亡并增加血管内皮细胞的管腔容量［23］。此外，G-CSF还能通过促进细胞运动并诱导肌动蛋白骨架重构，调控滋养层细胞的迁移。在体外培养条件下，G-CSF可诱导滋养层细胞出现伪足生长、细胞体收缩以及尾端与周围基质黏着解离等迁移表型，从而促进滋养细胞侵入子宫螺旋动脉，助力胎盘血液循环的建立［24］。G-CSF可通过促进蜕膜自然杀伤（dNK）细胞募集，减低其细胞毒性，并减少干扰素（INF）-γ和白