《糖尿病学术前沿》DYRK1A抑制剂是唤醒细胞的钥匙吗？.docxVIP

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DYRK1A抑制剂

DYRK1A

糖尿病EQ\*jc3\*hps62\o\al(\s\up19(ia),p)dbaets是唤醒胰岛β细胞的钥匙吗?

学术前沿

主要内容01

主要内容

01A

02DYRK1A与胰岛β细胞增殖关系密切

02

03DYRK1A抑制剂促β细胞增殖的研究现状

03

胰岛β细胞功能减退是T2DM发生发展的核心缺陷之一

诊断T2DM

250

胰岛素抵抗β细胞功

胰岛素抵抗

β细胞功能衰退

200

相对量(%(

相对量(%(

150

100

胰岛素水平T2DM

胰岛素水平

50

β-细胞功能

0

-15202530-10-50510

-15

2025

30

年

KendallDM,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2009;122:S37-S50.

RalphA.DeFronzo.Diabetes2009Apr;58(4):773-795.

成熟胰腺β细胞数量缺乏是胰岛素分泌不足的原因

胰腺自身免疫反应

胰腺

胰岛

凋亡加速

慢性炎症刺激

B细胞

β细胞去分化

胰岛素a细胞

胰岛素

ō细胞

门静脉

门静脉

β细胞数量缺乏

胰岛素分泌不足

肠系膜上静脉

模式图

EsraKarakoseDiabetologia(2018)61:1693-1699

通过恢复β细胞的数量与功能可能逆转糖尿病

·研究者试图通过恢复β细胞的数量与功能来寻找逆转糖尿病的方法

EsraKarakose.Diabetologia(2018)61:1693-1699

人β细胞的增殖能力低下，且只发生在幼年时期

增

增殖指数(%(

胎儿期婴儿期儿童期青春期成年时期

以

以细胞增殖核抗原标记物

Ki67作为评价指标，评估β细

胞增殖能力，发现婴儿期细胞增殖能力最强，但也仅在2%左右，并在进入儿童期后迅速下降，此后持续接近于0

Peng

免疫荧光

组化标记的Ki67

Wang.Nat.Rev.Endocrinol.(2015)11,201-212

Ki67,一种存在于增殖细胞中的核抗原，表达于细胞周期的G1至M期，是细胞进入增殖周期的良好标志，可作为免疫组化标记物用于评估人β细胞的增殖

EsraKarakose.Diabetologia(2018)611693-1699

影响促β细胞增殖药物研制的因素

药效评估难

用药前后β细胞的精确数量和

确切复制速度在现有技术条件

下难以评估

免疫组化图

细胞异质性

不是所有细胞均具有增殖潜力，

可增殖细胞是否可以多代分裂增

殖也难以确定

模式图

分化程度高

β细胞增殖难可能是进化过程

中为了预防高胰岛素血症的自

然选择结果

电镜图

主要内容01

主要内容

01A

02DYRK1A与胰岛β细胞增殖关系密切

02

03DYRK1A抑制剂促β细胞增殖的研究现状

03

EsraKarakose.Diabetologia(2018)61:1693-1699

药物促β细胞增殖被看作一种新的治疗策略

药物选择方法

研究对象

原理与理论基础

筛选出的主要研究目标

候选药物筛查

现有药物

临床或研究中观察到药物作用的

验证

GLP-1;GABA;PRL/PL;OPG;TLQP-21;TGF-βfamily

无偏倚筛选

活性蛋白质、信号分子、

isRNA

信号转导通路相关的大量分子同等条件干预，观察结果差异，筛

选最优目标

SerpinB1;p18,p21;

Harmineanalogues

基因数据挖掘

幼稚β细胞和胰岛素瘤

细胞基因组信息

比照胰岛素瘤(幼稚细胞)与

正常细胞间的基因突变，寻找基

因干预靶点

KDM6A;CDKN1C(p57Kip2);Myc;

DYRK1A

DYRK1A:双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A;Harmineanalogue:骆驼蓬碱类似物；GABA:γ-氨基丁酸酸；GLP-1:胰高血糖素样肽-1;

PRL/PL:催乳素和胎盘乳原；OPG:骨保护素及其类似物；TLQP-21:v-生长因子(vgf)的小片段肽；TGF-3:肿瘤坏死因子β;p18和p21:分别由CDKN2C和