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无菌药品生产工艺

质量风险工程控制措施

一、质量风险的概念

无菌产品的主要风险和控制风险的总纲：附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

风险控制的方法把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决问题。使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离；最大限度地消除人员的影响；去除产品潜在污染源，防止交叉污染。

风险控制的目标药品的研究与设计可被验证/确认；均一性与可重现性工艺可实现并能有效控制质量风险从而确保最终产品（药品）的质量及安全

风险控制的范围关键工艺设计质量风险工程控制称量、配制区域；内包材、辅助处理区域；无菌核心区域；环境的消毒工艺；环境的悬浮粒子。平面设计质量风险工程控制不同工艺区域环境的划分和需求；不同环境区域联系方法人流、物流的气锁；不同环境区域间的物料转移方法；不同环境区域间的人流进出方法。

注射剂生产无菌保证的控制点人员的污染：进入无菌分装区域的人员数量;操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。物料的转移储存于密封容器中传递;单向流保持下传递。环境的洁净要求一定的换气次数和风速；动态的粒子数和微生物监测。

质量风险得以控制的关键标志验证确认的结果正确验证确认的结果能够正确的条件药品的研究与设计可被验证；无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；

关键工艺质量风险控制-配制工艺称量、配制、过滤工艺主要风险因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中；配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整；过滤器生物负载非受控；工程控制措施设备的物理和/或产品隔离称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态；在称量台的上方设置垂直单向气流保护第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

关键工艺质量风险控制-配制工艺配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化生产产品中的生物负荷和内毒素含量。配制和管道的CIP设计残留物或被清洗的污染物的性质；使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；清洗的机理:化学溶解或物理作用；用喷淋球还是喷雾器；采用自然排水还是空气助动排水；最后残留物和干燥状态

关键工艺质量风险控制-配制工艺风险控制措施贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。

关键工艺质量风险控制-配制工艺药液配制除菌过滤工艺风险控制措施根据风险确定无菌产品类别：非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤的产品为高风险产品；根据风险分析和试验确定工艺条件配制条件(原材料微生物，温度，设备等)；储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭菌工艺。

关键工艺质量风险控制-配制工艺配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。n从配制至无菌过滤工艺的时间短，有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物。同时滤液接受设置在B级无菌区域内，使过滤后的物料不再经过非无菌区而受到污染；

关键工艺质量风险控制-配制工艺固定式配制系统SIP设计蒸汽分配系统的设计采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限；拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统的等效灭菌时间Fo12；在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置，能持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换；蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装置，防止虹吸。

关键工艺质量风险控制-配制工艺过滤器的选择根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤的不同工艺阶段三大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积；滤膜的孔径按过滤开始阶段是最大的过滤容量而设计；滤膜的材质与产品的相容性而设