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酪氨酸蛋白激酶抑制剂的筛选研究

酪氨酸蛋白激酶抑制剂的设计、合成和筛选酪氨酸蛋白激酶（Proteintyrosinekinases，PTKs）是一类能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，它可以催化ATP上的γ-磷酸转移到很多重要蛋白酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，以此引起肿瘤细胞的生长。酪氨酸蛋白激酶在细胞内的信号转导通路上占据非常重要的位置，细胞体内生长、分化、死亡等一系列的生理过程都由它调节，其也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有重要联系，通过阻断酪氨酸激酶的方法可以破坏肿瘤细胞的信号传递，最终达到抗肿瘤的目的。在临床上采用传统的化学疗法治疗肿瘤选择性不强，副作用大。随着肿瘤发病机制的逐渐阐明，作用于特定分子靶点的新型抗肿瘤药物的研究越来越受到重视，尤其是以酪氨酸蛋白激酶为靶点的小分子抑制剂的研究成为国际上抗肿瘤药物的研究热点，具有广阔前景。

一、酪氨酸蛋白激酶

酪氨酸蛋白激酶（Proteintyrosinekinases，PTKs）是一类能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，它可以催化ATP上的γ-磷酸转移到很多重要蛋白酪氨酸残基上，并使其残基磷酸化，以此引起肿瘤细胞的生长。PTKs在细胞内的信号转导通路上占据非常重要的位置，细胞体内从生长到死亡等一系列的生理过程都由它调节，它还与肿瘤细胞的增殖和凋亡等过程有重要联系。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码，如果PTKs的功能失调，其下游信号通路会被激活，由此引起细胞增殖调节紊乱，最终形成肿瘤。因此可以通过阻断酪氨酸激酶的方法来破坏肿瘤细胞的信号传递，最终促使肿瘤细胞的凋亡，达到抗肿瘤的目的。

二、酪氨酸蛋白激酶与疾病的关系

1、酪氨酸蛋白激酶与肿瘤恶性

肿瘤是严重威胁人类生命与健康的常见及多发疾病，它已逐渐成为人类健康的头号杀手。据统计，全世界每年因为恶性肿瘤而死亡的人数达700多万，预计到2030年，每年因恶性肿瘤而丧生的人数将升至1140万，由于恶性肿瘤的危害巨大，发病机制复杂，各国学者一直对其发病机制和治疗方法进行密切关注。研究表明，PTKs在肿瘤的形成过程中起着非常重要的作用,PTKs基因的过表达会增强酪氨酸激酶活性，从而导致其下游信号途径被激活，进而引起细胞增殖调节失控，最终形成肿瘤。有很多PTKs和肿瘤关系密切，临床研究表明PTKs的过表达或者是表达下降可能对患肿瘤的人群有评价预后价值。在PTKs中，目前研究最广泛的是EGFR家族，EGFR(HER-1)在卵巢、食管、子宫颈、乳腺、头颈部、结直肠、胃和膀胱等肿瘤中的过表达与预后差有关。HER-2在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌等肿瘤中的过表达也和预后差有关。C-kit酪氨酸蛋白激酶突变与胃肠间质瘤患者的生存率低有关，且在小细胞肺癌中，C-kit的表达也与其生存率低有关。在急性髓细胞性白血病(acutemyelocyticleukemia，AML)中,FLT-3的突变则预示着该病的高复发率和无病生存期短。可能对一些结直肠肿瘤病人有判断预后的价值的是IGF-1R和IGF-1及IGF-2的表达。血管内皮生长因子(VEGFR)3在肺癌中的表达与患者生存率低有重要关系。在早期侵袭性宫颈癌中HGFR的过表达与病情的进展、复发和生存率低有关。Tie-1激酶的表达在胃癌和CML的早期慢性阶段中与其生存率呈现负相关性。6Bcr-Abl酪氨酸蛋白激酶在细胞分化、细胞粘附和细胞应激反应过程中有着重要的影响，它主要存在于细胞核和细胞质中。如果Bcr-Abl激酶被过度激活会使造血细胞的粘附性改变，诱导细胞的骨架功能异常,可以通过多种途径干扰细胞的周期和粘附，促进肿瘤的产生和发展。Bcr-Abl激酶在血液系统的恶性肿瘤如CML和AML中有判断预后价值。在维持机体正常生理功能方面，Src酪氨酸蛋白激酶具有重要作用，在正常细胞和组织中，Src激酶的活化状态是被精确调控的，时间也很短暂，而在许多肿瘤细胞中，由于其失去了精确的负性调控，Src激酶不仅高表达，还在肿瘤细胞或者间质中持续活化，进而促进肿瘤的产生和发展,与Src激酶有关的肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、头颈部癌、食道癌、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤等。综上表明，PTKs与多种人类肿瘤有着重要关系，PTKs也是治疗肿瘤的重要靶点，以PTKs为靶点的新药研发也成为国际上抗肿瘤药物的研究热点。

2、酪氨酸蛋白激酶与糖尿病II型

糖尿病(DM)的主要发病机制是胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗的发病机制是在分子水平上为胰岛素受体和受体后信号传递通路的异常。胰岛素受体是由α和β两种亚基组成的四聚体，其中的β亚基有特异的酪氨酸蛋白激酶的活性区域，能介导胰岛素的生物学效应。有研究发现，II