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PEDF在肿瘤中的研究进展

ResearchProgressofPEDFinTumors

Pigmentepithelium－derivedfactor(PEDF)

Pigmentepithelium－derivedfactor(PEDF)isan

endogenousnon－inhibitoryserineproteaseinhibitor

whichhascomplexactivitiessuchasneurotrophy，

neuroprotectionanti－angiogenesis，anti－

vasopermeabilityandpromotionofapoptosis．

RecentresearchesshowthatPEDFcanbeapotential

antitumoragentbycausingbothdirectandindirect

tumorsuppression．Thearticlereviewedtheadvanceof

researchesonitsmolecularstructure，functions，anti

－angiogenesisandantitumormechanisms．

一、概念

色素上皮源性因子(PEDF)是一种内源性的非抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有营养神经、神经保护、抗血管生成、抗血管渗漏和促进凋亡等生物学活性。研究表明:PEDF可以直接或间接地抑制肿瘤，从而有望成为潜在的抗肿瘤策略。现就其分子结构，生理功能，抗新生血管及抗肿瘤等机制方面的研究进展进行综述。

二、PEDF的分子结构

1、PEDF是丝氨酸蛋白酶抑制因子超基因家族(serpin)的一员，具有高度保守的序列。

2、PEDF基因全长约16kb，定位于染色体17p13．1短臂末端。

3、PEDF多肽链由418个氨基酸残基组成，分子量是46．3kD。

4、PEDF蛋白亦有反应中心环(reactivecenterloop，RCL)，其RCL暴露的空间比较大，使其能与调节蛋白快速结合。

三、PEDF的生理功能

1、营养神经和神经保护的作用

2、抗肿瘤

3、选择性抗新生血管生成

4、抗血管通透性

四、PEDF与肿瘤

（一）PEDF与肿瘤发生

PEDF基因定位于染色体17p13．1，而迄今发现与

人类肿瘤相关性最高的p53基因也位于染色体

17p13.1上，这意味着PEDF可能也跟肿瘤的发生

有着密切的关系。且在p53家族成员中，与其氨基酸

序列和分子结构高度同源的p63和p73能够诱导

PEDF的表达。在许多肿瘤中PEDF的表达水平都是

下降的，它与肿瘤的发生有着相关性。

（二）PEDF与肿瘤生长

肿瘤内新生血管的形成在肿瘤的生长和复发、转移

过程中发挥非常重要的作用，当肿瘤组织生长超过

2mm时就会有新生血管形成。在正常状态下，人

体内的脉管系统是处在血管生长因子和抑制因子的

相互作用下处于平衡状态的，病理状态下，尤其是

发生恶性肿瘤时，这种平衡向血管生成的方向发展。

（三）PEDF诱导肿瘤细胞分化成熟

肿瘤细胞的分化程度常常是肿瘤分级指

标，重要的预后标志，我们常常观察到低

水平的PEDF与临床差的预后和转移的发生

有一定的相关性，这就预示着PEDF与肿瘤

细胞的分化有一定关系。PEDF可以诱导恶

性肿瘤组织向其相应的成熟组织分化，表

现为异型性减少及表达相应成熟组织的免

疫学标记等。

Filleur等发现PEDF的34部分肽段能在体

外实验中减少前列腺肿瘤细胞的的增殖。

如前所述，PEDF的抗血管生成活性是通过

Fas/FasL通路诱导血管内皮细胞死亡来实

现的，Takenaka等发现事先在体外黑素瘤

(G361)细胞系中加入FasL抗体，而PEDF同样能导致显著的细胞调亡。更有趣的是

这种直接诱导调亡功能可能归功于PEDF蛋

白质上一个特殊抗原表位。

抑制肿瘤转移

PEDF的抑制转移作用不仅是通过打破给肿

瘤细胞提供逃逸线路的血管网络，而且还

直接抑制肿瘤细胞本身的移行与侵袭能力。

五、PEDF受体

PEDF在神经细胞和内皮细胞导致两种相反的效应的机制目前还不清楚，主要有三个方面的解释。

1、其中c－FLIP作为一个关键性开关，在上皮细胞中，PEDF是抑制c－FLIP的转录，而在神经细胞中是通过NF－κB激活c－FL