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2025年原料药供应方质量保证协议指南

为规范原料药供应链质量管控，明确供需双方质量责任，保障原料药质量持续符合预定用途及法规要求，依据《药品生产质量管理规范》（GMP）、《药品注册管理办法》及国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指南等法规标准，结合行业实践，制定本质量保证协议指南。本指南适用于药品生产企业（以下简称“采购方”）与原料药生产企业（以下简称“供应方”）之间的质量合作关系，旨在通过明确质量要求、责任边界及协同机制，构建全生命周期的质量保证体系。

一、术语与定义

本协议中涉及的关键术语定义如下：

1.原料药（API）：指用于药品制造中的任何物质或物质的混合物，在成品药品中承担活性成分作用，包括化学合成、发酵、提取或生物工程等方式生产的原料。

2.质量协议：供需双方就原料药质量要求、责任义务、管控措施等达成的书面约定，是采购合同的核心组成部分，具有同等法律效力。

3.起始物料：指原料药生产工艺中被选为合成起点的化合物，其质量直接影响原料药关键质量属性（CQA）。

4.关键质量属性（CQA）：指对原料药安全性、有效性有显著影响的物理、化学、生物或微生物特性，包括但不限于含量、有关物质、晶型、粒度分布、微生物限度等。

5.变更：指对原料药生产工艺、质量标准、原辅料供应商、生产设备、设施布局等可能影响产品质量的任何调整，分为主要变更、次要变更及微小变更，具体分类依据ICHQ12《药品生命周期管理》执行。

二、双方质量责任

（一）供应方责任

1.合规生产：严格遵守中国《药品生产质量管理规范》及采购方所在国（如欧盟、美国）的GMP要求，确保原料药生产、检验、储存、运输全流程符合法规标准。若采购方产品涉及出口，供应方需同步满足目标国药品监管机构（如FDA、EMA）的注册及现场检查要求。

2.质量保证体系：建立覆盖研发、生产、质量控制（QC）、质量保证（QA）的完整质量体系，配备与生产规模相适应的专业人员、设备及设施。质量受权人需独立履行产品放行职责，确保每批原料药均经全项检验合格并出具符合要求的出厂检验报告（COA）。

3.物料管理：对起始物料、溶剂、试剂等关键物料实施供应商管理，建立合格供应商清单（AVL），定期开展供应商审计。关键物料变更需按本协议“变更管理”条款执行，确保变更后物料质量与原物料等效。

4.数据可靠性：保证生产记录、检验数据、验证文件等原始数据真实、完整、可追溯，禁止篡改、编造或选择性记录数据。电子数据需符合ALCOA（可归因、清晰、同步、原始、准确）原则，采用经验证的电子系统（如LIMS）进行管理。

5.偏差与投诉处理：对生产、检验过程中发生的偏差（如超标结果OOS、偏离工艺参数）及时记录、调查并采取纠正预防措施（CAPA）。涉及采购方的偏差需在24小时内书面通知，重大偏差（如可能影响已上市药品质量）需立即暂停发货并配合采购方启动产品追溯。

（二）采购方责任

1.明确质量要求：在协议签订前向供应方提供原料药注册标准、关键质量属性清单、稳定性要求（如加速试验、长期试验条件）及包装运输规格（如避光、控温），确保供应方理解并满足产品用途需求。

2.技术支持：若原料药需用于特定制剂（如无菌制剂、缓释制剂），采购方应提供制剂工艺对原料药特性（如粒度、流动性）的特殊要求，协助供应方优化生产工艺。

3.质量确认：对首次供货的原料药进行入厂检验及工艺适用性验证（如制剂溶出度匹配性），验证通过后方可用于商业化生产。定期对供应方质量表现进行评估，评估指标包括批次合格率、偏差响应时效、变更管理合规性等。

4.信息反馈：及时向供应方反馈原料药在制剂生产、稳定性考察中发现的质量问题（如有关物质增长异常），提供详细的检测数据及影响分析，协助供应方开展根本原因调查。

三、质量标准与检验要求

（一）质量标准

原料药质量标准应至少包括以下内容：

-性状：外观、颜色、气味等物理描述；

-鉴别：采用红外光谱、核磁共振等方法确证化学结构；

-检查：有关物质（特定杂质、总杂质）、残留溶剂（按ICHQ3C控制）、重金属、微生物限度（需区分非无菌原料药与无菌原料药要求）；

-含量：采用经验证的高效液相色谱（HPLC）或容量分析法测定；

-其他特性：如晶型（X射线衍射法）、粒度分布（激光衍射法）、水分（卡尔费休法）等根据制剂需求设定的关键指标。

质量标准优先采用中国药典、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）等官方标准；若官方标准未涵盖，需由双方共同制定企业标准并经技术验证，确保标准的科学性与可操作性。

（二）检验与放行

1.供应方检验：每批原料药出厂前需完成全项检验，检验方法需经验