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免疫缺陷人群难治性耐药性巨细胞病毒感染诊治策略中国专家共识(2025年版)

免疫缺陷人群难治性及耐药性巨细胞病毒（CMV）感染的诊治需结合病原学特性、宿主免疫状态及药物动力学特点，制定个体化方案。本共识基于近年临床研究进展及中国人群特点，围绕诊断标准、治疗策略、监测管理及特殊人群处理等核心环节提出规范建议。

一、定义与流行病学特征

难治性CMV感染指经规范抗病毒治疗（剂量、疗程符合指南）后，连续2次（间隔≥72小时）检测CMVDNA载量未下降≥0.5log10IU/mL，或临床症状（如肺炎、结肠炎、视网膜炎等）无改善甚至加重；耐药性感染指检测到CMVUL97（磷酸转移酶）或UL54（DNA聚合酶）基因明确耐药突变（如UL97的M460V/I、H520Q、L595S、A614V及UL54的A594V、D588G、K513E等），且病毒载量持续阳性或反弹。免疫缺陷人群包括HIV感染者（CD4+T细胞计数＜100个/μL）、实体器官移植（SOT）受者（尤其是肺、小肠移植）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者（移植后3个月内或移植物抗宿主病活动期）、原发性免疫缺陷病（如X连锁无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷）及接受高强度免疫抑制治疗（如大剂量激素、利妥昔单抗、CAR-T治疗）的患者。我国CMV血清阳性率成人约90%，免疫缺陷人群中CMV活动感染发生率为15%-40%，其中难治性/耐药性感染占比5%-15%，显著增加死亡率（移植受者6个月死亡率可达30%-50%）。

二、诊断与评估

（一）实验室检测

1.CMVDNA定量检测：为核心诊断手段，推荐采用实时荧光定量PCR（qPCR），检测标本包括血浆（首选）、全血、肺泡灌洗液（BALF）、脑脊液（CSF）及组织活检标本。不同标本临界值不同：血浆/全血≥200IU/mL提示病毒血症；BALF≥1×104IU/mL或CSF≥100IU/mL需警惕组织侵袭性疾病。检测平台需通过国家卫生健康委临床检验中心室间质评，同一患者治疗期间应固定检测平台以保证结果可比性。

2.耐药突变检测：所有难治性感染患者（规范治疗2周后病毒载量下降＜0.5log10）或治疗期间病毒载量反弹（较最低点升高≥0.5log10）者，需进行UL97和UL54基因测序。推荐采用二代测序（NGS）检测混合突变（突变比例≥20%即可检出），避免Sanger测序漏检低比例突变株。

3.其他辅助检查：组织活检（如肠镜、肺活检）可见CMV包涵体或免疫组化阳性，结合组织炎症表现可确诊组织侵袭性疾病；CMVpp65抗原血症检测（仅适用于粒细胞缺乏患者）可作为qPCR补充。

（二）临床评估

需详细记录感染部位（如肺炎、胃肠道、视网膜、神经系统）、严重程度（如低氧血症、消化道出血、视力下降）及宿主免疫状态（CD4+T细胞计数、移植物功能、免疫抑制剂浓度）。注意鉴别CMV感染与其他机会性感染（如肺孢子菌肺炎、侵袭性真菌病）及移植物抗宿主病（GVHD）、药物毒性（如更昔洛韦骨髓抑制）。

三、治疗策略

（一）初始治疗失败/难治性感染的处理

1.药物调整原则：首先确认患者依从性（如口服药物是否规律服用）及药物暴露量（如更昔洛韦血药浓度：谷浓度≥0.5μg/mL，峰浓度≥5μg/mL；膦甲酸钠血药浓度：谷浓度120-200μg/mL）。若依从性良好且血药浓度达标但病毒载量未控制，需换用无交叉耐药的药物。

2.一线药物选择：

-更昔洛韦（GCV）/缬更昔洛韦（VGCV）：适用于无明确耐药证据者。静脉GCV剂量5mg/kgq12h（肾功能不全者调整剂量，肌酐清除率＜50mL/min时需减量）；口服VGCV剂量900mgbid（用于轻中度感染或维持治疗）。

-膦甲酸钠（PFA）：用于GCV不耐受（如骨髓抑制）或怀疑UL97突变者，剂量60mg/kgq8h（需监测血镁、血钙，预防电解质紊乱）。

-西多福韦（CDV）：仅用于其他药物无效者，剂量5mg/kgq周（需联合丙磺舒及水化，预防肾毒性）。

3.二线药物应用：

-马立巴韦（Maribavir）：靶向UL97蛋白，对UL97及部分UL54突变株有效（如UL54的A594V突变）。推荐剂量400mgbid（肾功能不全无需调整），疗程至少8周，治疗期间需监测淀粉酶、脂肪酶（胰腺炎风险约5%）。

-来特莫韦（Letermovir）：靶向pUL56亚单位，对传统耐药突变（UL97/UL54）无交叉耐药，适用于allo-HSCT受者难治性感染（剂量480mgqd，或240mgqd联合环孢素时）。

（二）耐药性感染的精准治