沈阳药科大学药剂学-靶向制剂.pptVIP

第十七章药物的新剂型

第三节靶向制剂

一、概述

靶向制剂，是一类利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞的靶向给药新剂型的统称。

（一）靶向制剂的分类

①按给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两大类；

②按分布水平可分为一级(器官)靶向、二级(组织)靶向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向；

③按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理而分为微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等；

④按靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂；

⑤按靶向性原动力可分为被动靶向、主动靶向和物理靶向等。

二、被动靶向制剂

被动靶向制剂(passivetargetedpreparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。

狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。

（一）脂质体和类脂质体

1.脂质体脂质体靶向性主要通过①巨噬细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织对脂质体的亲和性；④病变组织的通透性等机理实现。

①.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。

②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。

（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向

（2）利用血流动力学靶向释药：

脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。

（3）缺血心肌的靶向

正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加，其摄取量按序为：缺血-再灌注区梗塞边缘区非缺血区梗死区。

2.类脂质体

(niosomes)类脂质体是由非离子表面活性剂与(或不与)胆固醇及其他物质构成的具有双分子层结构的单室或多室囊泡，作为药物载体，在许多方面与脂质体相似。

（三）微球与微囊

作为靶向制剂的微球(microsphere)与微囊(microcapsule)，其粒径相似，一般控制在1～250μm之间，但结构上略有差异。微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。制备微球(囊)的材料有生物可降解物质和生物不可降解物质两大类。作为靶向制剂的材料，应首选生物可降解物质，如蛋白类(明胶、白蛋白)、糖类(淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚合物类(聚乳酸等)。将药物制成微球(囊)，可达到缓释和靶向的目的。靶向治疗主要通过动脉栓塞和利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。

三、主动靶向制剂

主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区，实现预定目的的靶向制剂。主要包括修饰的药物载体和前体药物两大类。

（一）修饰的药物载体

1.免疫载体是利用抗体-抗原反应，将连有(物理吸附或共价交联)抗体的载体，主动地靶向传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组织和细胞的一类载体。

(1)免疫偶联物(2)免疫脂质体(3)免疫纳米粒(囊)(4)免疫微球(5)免疫红细胞

2.配体介导的载体

目前研究较多的是转铁蛋白介导和半乳糖介导的靶向递药系统；

例如：细胞表面均存在着转铁蛋白受体，但癌细胞表面的转铁蛋白受体是正常细胞的2～7倍，因此癌细胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力是正常细胞转铁蛋白受体的10～100倍；

利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的种显著的差异，以转铁蛋白来修饰药物载体如脂质体，将具有明显的导向癌细胞的靶向性。

3.PEG修饰的载体

PEG修饰载体的主要目的，是为了延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会，故而亦称为长循环载体(longcirculationcarriers)或PEG化载体(pegylatedcarriers)。至今已见报道的有：PEG化脂质体、PEG化乳剂、PEG化纳米粒等，其中PEG化脂质体研究得较多。

（二）前体药物

前体药物(prodrug)，是一类由活性药物(activedrug，亦称为母药)通过一定方法衍生而成