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成骨不全症的诊断与治疗

一、概述

成骨不全症（OsteogenesisImperfecta，OI），又称脆骨病，是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，主要由Ⅰ型胶原蛋白编码基因及其代谢相关基因突变所致。该病以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征，可伴有蓝巩膜、听力下降、牙齿发育异常等骨骼外表现。新生儿患病率约为1/15000~20000，目前已被收录于《第一批罕见病目录》。

二、病因与发病机制

（一）基因突变

成骨不全症的主要致病原因是Ⅰ型胶原蛋白编码基因（COL1A1或COL1A2）及其代谢相关基因突变。Ⅰ型胶原由两条α1链和一条α2链构成有序的三螺旋结构，其编码基因COL1A1或COL1A2突变是导致OI的最主要原因，所致OI呈常染色体显性遗传。

1.COL1A1/COL1A2基因突变导致Ⅰ型胶原数量减少：常常引起轻型OI。

2.COL1A1/COL1A2基因突变导致Ⅰ型胶原三螺旋分子结构异常：往往引起中、重型OI。

少数OI呈常染色体隐性遗传或X染色体伴性遗传，其相关基因突变影响Ⅰ型胶原分子的修饰、组装、运输等过程，或影响骨骼矿化、成骨细胞分化等导致OI。

（二）发病机制

由Ⅰ型胶原蛋白编码基因或其代谢相关调控基因突变，导致Ⅰ型胶原蛋白数量减少或质量异常，引起骨皮质变薄、骨小梁纤细或形态异常，使骨密度显著降低、骨微结构损害、骨强度下降，反复发生骨折和进行性骨骼畸形。

三、临床表现

成骨不全症的临床表现具有高度异质性，可累及骨骼及多个外胚层/间充质来源的组织器官。

（一）骨骼系统表现

骨折倾向：是最核心的症状，多为自发性或轻微外伤后骨折，婴儿期即可出现（严重型）或儿童期起病（轻型）。骨折部位以长骨（如股骨、肱骨）和肋骨多见，随年龄增长，部分患者骨折频率可能降低（尤其青春期后），但严重型（如Ⅲ型）可终身持续骨折。

骨畸形：常见于严重型病例，表现为长骨弯曲（如股骨向前外侧弯曲）、短肢畸形（因骨生长板受损）及脊柱畸形（如侧凸、后凸或椎体压缩性骨折）。脊柱侧凸进展可影响心肺功能，是成人患者致残的主要原因。

骨量减少：双能X线吸收法（DXA）检测提示骨密度（BMD）显著低于同龄人，Z值常≤-2.0，但需注意儿童BMD参考值需结合年龄、性别校正。

（二）非骨骼系统表现

眼部：约90%的Ⅰ型患者存在蓝巩膜（因巩膜胶原变薄，透见脉络膜色素），婴儿期最明显，随年龄增长可能变淡；严重型（如Ⅱ型）巩膜颜色可正常。

听力障碍：约50%的Ⅰ型和Ⅳ型患者在青春期后出现听力下降，多为传导性（因听小骨胶原异常导致活动障碍）或感音神经性（内耳结构异常），需定期进行听力筛查。

牙齿异常：约50%的病例合并牙本质发育不全（DentinogenesisImperfecta，DI），表现为牙齿呈半透明的灰蓝色或棕黄色，牙釉质易剥脱，牙齿易磨损、断裂，需牙科专科干预。

韧带与皮肤：韧带松弛可导致关节过度活动（如拇指过伸、肘关节反张），甚至习惯性脱位；皮肤菲薄、弹性差，易出现瘀斑（因皮下胶原减少）。

其他：部分患者合并心血管异常（如主动脉瓣关闭不全）、呼吸功能障碍（因胸廓畸形或肺发育不良）及生长迟缓（严重型患者成年身高常低于同龄人第3百分位）。

（三）临床分型

根据临床表现及遗传学特征，目前广泛采用Sillence分型（修订版）：

1.Ⅰ型（轻型）：常染色体显性遗传，COL1A1或COL1A2基因突变（数量型缺陷）；表现为蓝巩膜、轻度骨折（青春期后减少）、无骨畸形或轻度脊柱侧凸，听力障碍常见，牙本质发育不全罕见。

2.Ⅱ型（围生期致死型）：多为常染色体显性（新发突变）或隐性遗传；出生时即有严重多发骨折（如肋骨串珠样改变）、长骨短缩畸形、胸廓狭窄（导致呼吸衰竭），常于生后1年内死亡。

3.Ⅲ型（严重进行性畸形型）：常染色体显性（新发突变）或隐性遗传；婴儿期起病，反复骨折导致进行性长骨弯曲、短肢畸形，脊柱侧凸严重，巩膜颜色可正常或浅蓝色，多合并牙本质发育不全及生长迟缓。

4.Ⅳ型（中等严重型）：常染色体显性遗传；临床表现介于Ⅰ型与Ⅲ型之间，骨折频率较高，可有轻度骨畸形，巩膜颜色正常，约50%合并牙本质发育不全。

四、实验室检查

（一）血生化检查

患儿血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常，主要用于与其他疾病的鉴别。但在骨折急性期，碱性磷酸酶可升高。

（二）尿液检查

一般无特异性改变，部分患者可出现尿羟脯氨酸升高。

（三）X线检查

长骨：可见皮质变薄、髓腔增宽、骨小梁稀疏，严重者呈“铅笔样”改变；骨折愈合后可出现大量骨痂，呈“骨包壳”样改变。

脊柱：可出现脊柱侧凸、后凸畸形，椎体压缩性骨折，呈双凹或楔形改变。

颅骨：颅板变薄，囟门和颅缝增宽，可出现缝间骨。

（四）骨密度检查

主要用于检查是否存在骨密度降低、骨量减少及骨质疏松等。患儿表现为病变的骨质密度明